Reverse transkriptasehæmmere i AGS (RTIs in AGS)

AGS er en genetisk heterogen sygdom, der er et resultat af mutationer i et hvilket som helst af generne, der koder for 3-prime reparations exonuklease TREX1 (AGS1), de tre ikke-alleliske komponenter i RNASEH2 endonukleasekomplekset (AGS2, 3 og 4), Sam-domænet og HD-domæne indeholdende protein (SAMHD1; AGS5), der fungerer som en deoxynukleosidtriphosphattriphosphohydrolase, det dobbeltstrengede RNA-redigeringsenzym ADAR1 eller den cytosoliske dsRNA-sensor IFIH1. Det antages, at AGS1-6 er involveret i at begrænse akkumuleringen af ​​intracellulære nukleinsyrearter, en fejl i hvilken proces resulterer i udløsning af et medfødt immunrespons, der mere normalt induceres af virale nukleinsyrer. Det vil sige, at i fravær af AGS-relateret proteinaktivitet akkumuleres endogene nukleinsyrer og opfattes som virale eller 'ikke-selv', hvilket fører til induktion af et interferon (IFN) alfa-medieret immunrespons og produktion af antistoffer mod sig selv. nukleinsyrer. AGS er forbundet med øgede niveauer af interferon alfa i cerebrospinalvæsken (CSF) og serum. Tilgængelige data tyder på, at AGS kan behandles med (særlige) revers transkriptase-hæmmere (hvilke forbindelser potentielt kan forstyrre både eksogen retroviral og endogen retroelementcykling). Der er ikke undersøgt nogen systematisk tilgang til behandling i AGS. Forskerens hypotese er, at revers transkriptasehæmmere også vil hæmme den reverse transkription af endogene retroelementer, som anses for at være ansvarlige for at starte den vævsskade set i AGS. Som følge heraf ville det med henblik på efterforskernes pilotundersøgelse være ideelt at vurdere virkningerne af terapi ved at overvåge en reaktiv biomarkør.

Dette er et enkelt-center, åbent, enkeltarm, fase II-studie i børn med AGS. Dette studiedesign er berettiget, fordi der ikke er tilgængelige data om antiretrovirale lægemidlers effekt hos børn med AGS. Desuden er denne undersøgelse det første skridt før et fase III-studie af lægemiddeleffektivitet.

Efterforskerne foreslår et klinisk pilotforsøg med udvalgte revers transkriptase-hæmmere i AGS-patienter med det specifikke endepunkt at vurdere effekten af ​​behandlingen på den sygdomsassocierede interferon-signatur. Efterforskerne foreslår at evaluere sikkerheden ved kombinationsbehandling omfattende de tre nukleosidanaloge revers-transkriptasehæmmere (NRTI'er) zidovudin (AZT), lamivudin (3TC), abacavir (ABC) hos patienter med AGS over en 52 ugers behandlingsperiode. Inklusionsperioden er 12 måneder. Patienter kan ikke deltage i et biomedicinsk forsøg med et andet lægemiddel i løbet af 18 måneders opfølgning (12 måneders behandlingsperiode plus 6 måneder efter behandlingsperioden).

I alt seks besøg (inklusive et sidste besøg) er planlagt til dette forsøg over en periode på 18 måneder (M1, M3, M6, M9, M12, M18) for alle patienter.

Lægemidler vil blive udleveret til medicin i hjemmet i sædvanlige doser, der anbefales ved HIV-infektion. Forsøgspersoner vil blive doseret i henhold til franske retningslinjer. Doseringen vil blive gennemgået ved hvert studiebesøg i forhold til den aktuelle vægt og ændret efter behov i overensstemmelse med franske doseringsvejledninger.