Inhibidores de la transcriptasa inversa en AGS (RTIs in AGS)

AGS es una enfermedad genéticamente heterogénea que resulta de mutaciones en cualquiera de los genes que codifican la exonucleasa de reparación 3-prime TREX1 (AGS1), los tres componentes no alélicos del complejo de endonucleasa RNASEH2 (AGS2, 3 y 4), el dominio Sam y Proteína que contiene el dominio HD (SAMHD1; AGS5) que funciona como una desoxinucleósido trifosfato trifosfohidrolasa, la enzima de edición de ARN de doble cadena ADAR1 o el sensor de ARNbc citosólico IFIH1. Se plantea la hipótesis de que los AGS1-6 están implicados en la limitación de la acumulación de especies de ácidos nucleicos intracelulares, cuyo fallo en el proceso da como resultado el desencadenamiento de una respuesta inmunitaria innata que es más normalmente inducida por los ácidos nucleicos virales. Es decir, en ausencia de actividad proteica relacionada con AGS, los ácidos nucleicos endógenos se acumulan y se detectan como virales o 'no propios', lo que lleva a la inducción de una respuesta inmunitaria mediada por interferón (IFN) alfa y a la producción de anticuerpos contra los propios ácidos nucleicos. AGS se asocia con niveles elevados de interferón alfa en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el suero. Los datos disponibles sugieren que el AGS podría tratarse con (particulares) inhibidores de la transcriptasa inversa (cuyos compuestos pueden alterar potencialmente el ciclo de los retroelementos tanto retrovirales exógenos como endógenos). No se ha explorado ningún enfoque sistemático para el tratamiento en AGS. La hipótesis de los investigadores es que los inhibidores de la transcriptasa inversa también inhibirán la transcripción inversa de retroelementos endógenos que se consideran responsables de iniciar el daño tisular observado en AGS. En consecuencia, a los efectos del estudio piloto de los investigadores, sería ideal evaluar los efectos de la terapia mediante el control de un biomarcador reactivo.

Este es un estudio de fase II de un solo centro, abierto y de un solo brazo en niños con AGS. Este diseño de estudio se justifica porque no hay datos disponibles sobre la eficacia de los fármacos antirretrovirales en niños con AGS. Además, este estudio es el primer paso antes de un estudio de fase III de la eficacia del fármaco.

Los investigadores proponen un ensayo clínico piloto de inhibidores de la transcriptasa inversa seleccionados en pacientes con AGS, con el objetivo específico de evaluar el efecto del tratamiento en la firma de interferón asociada a la enfermedad. Los investigadores proponen evaluar la seguridad de la terapia combinada que comprende los tres inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI) zidovudina (AZT), lamivudina (3TC), abacavir (ABC) en pacientes con AGS durante un período de tratamiento de 52 semanas. El período de inclusión es de 12 meses. Los pacientes no pueden participar en un ensayo biomédico de otro fármaco durante los 18 meses de seguimiento (12 meses de tratamiento más 6 meses posteriores al tratamiento).

Se programaron un total de seis visitas (incluida una visita final) para este ensayo durante un período de 18 meses (M1, M3, M6, M9, M12, M18) para todos los pacientes.

Se dispensarán medicamentos para medicación a domicilio, en las dosis habituales recomendadas en la infección por el VIH. Los sujetos serán dosificados de acuerdo con las pautas francesas. La dosificación se revisará en cada visita del estudio con respecto al peso actual y se modificará según sea necesario de acuerdo con las pautas de dosificación francesas.