Reverse Transcriptase-remmers in AGS (RTIs in AGS)

AGS is een genetisch heterogene ziekte die het gevolg is van mutaties in een van de genen die coderen voor het 3-prime repair exonuclease TREX1 (AGS1), de drie niet-allelische componenten van het RNASEH2 endonucleasecomplex (AGS2, 3 en 4), het Sam-domein en HD-domein bevattend eiwit (SAMHD1; AGS5) dat functioneert als een deoxynucleoside-trifosfaattrifosfohydrolase, het dubbelstrengs RNA-bewerkingsenzym ADAR1 of de cytosolische dsRNA-sensor IFIH1. Er wordt verondersteld dat AGS1-6 betrokken is bij het beperken van de accumulatie van intracellulaire nucleïnezuurspecies, een mislukking van welk proces resulteert in het opwekken van een aangeboren immuunrespons die normaal gesproken wordt veroorzaakt door virale nucleïnezuren. Dat wil zeggen, bij afwezigheid van AGS-gerelateerde eiwitactiviteit, hopen endogene nucleïnezuren zich op en worden ze waargenomen als viraal of 'niet-zelf', wat leidt tot de inductie van een interferon (IFN) alfa-gemedieerde immuunrespons en de productie van antilichamen tegen het eigen lichaam. nucleïnezuren. AGS wordt geassocieerd met verhoogde niveaus van interferon alfa in de cerebrospinale vloeistof (CSF) en serum. Beschikbare gegevens suggereren dat AGS zou kunnen worden behandeld met (bepaalde) reverse transcriptaseremmers (welke verbindingen mogelijk zowel exogene retrovirale als endogene retro-elementcycli kunnen verstoren). Er is geen systematische benadering van de behandeling van AGS onderzocht. De hypothese van de onderzoekers is dat reverse transcriptase-remmers ook de reverse transcriptie van endogene retro-elementen remmen die verantwoordelijk worden geacht voor het initiëren van de weefselbeschadiging die wordt waargenomen bij AGS. Bijgevolg zou het voor de pilootstudie van de onderzoekers ideaal zijn om de effecten van therapie te beoordelen door een reactieve biomarker te controleren.

Dit is een single-center, open, eenarmige, fase II-studie bij kinderen met AGS. Deze onderzoeksopzet is gerechtvaardigd omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over de werkzaamheid van antiretrovirale geneesmiddelen bij kinderen met AGS. Bovendien is deze studie de eerste stap voor een fase III-studie naar de werkzaamheid van geneesmiddelen.

De onderzoekers stellen een pilot klinische proef voor van geselecteerde reverse transcriptaseremmers bij AGS-patiënten, met als specifiek eindpunt het beoordelen van het effect van de behandeling op de ziekte-geassocieerde interferonsignatuur. De onderzoekers stellen voor om de veiligheid te evalueren van combinatietherapie bestaande uit de drie nucleoside-analoge reverse-transcriptaseremmers (NRTI's) zidovudine (AZT), lamivudine (3TC), abacavir (ABC) bij patiënten met AGS gedurende een behandelingsperiode van 52 weken. De opnameperiode is 12 maanden. Patiënten kunnen niet deelnemen aan een biomedische studie van een ander geneesmiddel tijdens de follow-up van 18 maanden (12 maanden behandelingsperiode plus 6 maanden na de behandelingsperiode).

Voor deze studie zijn in totaal zes bezoeken (inclusief een laatste bezoek) gepland over een periode van 18 maanden (M1, M3, M6, M9, M12, M18) voor alle patiënten.

Medicijnen voor medicijnen worden thuis verstrekt, in de gebruikelijke doses die worden aanbevolen bij een hiv-infectie. Proefpersonen worden gedoseerd volgens de Franse richtlijnen. De dosering zal bij elk studiebezoek worden beoordeeld aan de hand van het huidige gewicht en indien nodig worden aangepast in overeenstemming met de Franse doseringsrichtlijnen.