Inhibitory reverzní transkriptázy v AGS (RTIs in AGS)

AGS je geneticky heterogenní onemocnění vyplývající z mutací v kterémkoli z genů kódujících 3-primární opravnou exonukleázu TREX1 (AGS1), tři nealelické složky endonukleázového komplexu RNASEH2 (AGS2, 3 a 4), doménu Sam a HD doména obsahující protein (SAMHD1; AGS5), který funguje jako deoxynukleosidtrifosfáttrifosfohydroláza, dvouvláknový RNA editační enzym ADAR1 nebo cytosolický dsRNA senzor IFIH1. Předpokládá se, že AGS1-6 se podílejí na omezování akumulace intracelulárních druhů nukleových kyselin, jejichž selhání vede ke spuštění přirozené imunitní odpovědi, která je normálněji indukována virovými nukleovými kyselinami. To znamená, že při absenci proteinové aktivity související s AGS se endogenní nukleové kyseliny akumulují a jsou vnímány jako virové nebo „nevlastní“, což vede k indukci imunitní odpovědi zprostředkované interferonem (IFN) alfa a produkci protilátek proti vlastnímu nukleové kyseliny. AGS je spojena se zvýšenými hladinami interferonu alfa v mozkomíšním moku (CSF) a séru. Dostupné údaje naznačují, že AGS může být léčeno (konkrétními) inhibitory reverzní transkriptázy (které sloučeniny mohou potenciálně narušit jak exogenní retrovirový, tak endogenní retroelementový cyklus). Žádný systematický přístup k léčbě u AGS nebyl prozkoumán. Hypotéza výzkumníků je, že inhibitory reverzní transkriptázy budou také inhibovat reverzní transkripci endogenních retroelementů, které jsou považovány za zodpovědné za iniciaci poškození tkáně pozorovaného u AGS. V důsledku toho by pro účely pilotní studie výzkumníků bylo ideální posoudit účinky terapie sledováním reaktivního biomarkeru.

Toto je jednocentrová, otevřená, jednoramenná studie fáze II u dětí s AGS. Tento design studie je oprávněný, protože nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti antiretrovirových léků u dětí s AGS. Navíc je tato studie prvním krokem před fází III studie účinnosti léčiva.

Vyšetřovatelé navrhují pilotní klinickou studii vybraných inhibitorů reverzní transkriptázy u pacientů s AGS se specifickým koncovým bodem hodnocení účinku léčby na interferonový podpis spojený s onemocněním. Výzkumníci navrhují vyhodnotit bezpečnost kombinované terapie zahrnující tři nukleosidové analogové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) zidovudin (AZT), lamivudin (3TC), abakavir (ABC) u pacientů s AGS po dobu 52 týdnů léčby. Doba zařazení je 12 měsíců. Pacienti se nemohou zúčastnit biomedicínské studie jiného léku během 18měsíčního sledování (12 měsíců období léčby plus 6 měsíců po období léčby).

Pro tuto studii je naplánováno celkem šest návštěv (včetně poslední návštěvy) po dobu 18 měsíců (M1, M3, M6, M9, M12, M18) pro všechny pacienty.

Léky budou vydávány za léky doma, v obvyklých dávkách doporučených při infekci HIV. Subjektům bude podávána dávka podle francouzských pokynů. Dávkování bude posouzeno při každé studijní návštěvě oproti aktuální hmotnosti a upraveno podle potřeby v souladu s francouzskými pokyny pro dávkování.