Inibitori della trascrittasi inversa nell'AGS (RTIs in AGS)

L'AGS è una malattia geneticamente eterogenea risultante da mutazioni in uno qualsiasi dei geni che codificano l'esonucleasi di riparazione 3-prime TREX1 (AGS1), i tre componenti non allelici del complesso endonucleasico RNASEH2 (AGS2, 3 e 4), il dominio Sam e Dominio HD contenente proteina (SAMHD1; AGS5) che funziona come trifosfoidrolasi deossinucleosidica trifosfato, l'enzima di modifica dell'RNA a doppio filamento ADAR1 o il sensore di dsRNA citosolico IFIH1. Si ipotizza che AGS1-6 sia coinvolto nel limitare l'accumulo di specie di acido nucleico intracellulare, un fallimento del cui processo provoca l'attivazione di una risposta immunitaria innata che è più normalmente indotta dagli acidi nucleici virali. Cioè, in assenza di attività proteica correlata all'AGS, gli acidi nucleici endogeni si accumulano e vengono percepiti come virali o "non-self", portando all'induzione di una risposta immunitaria mediata dall'interferone (IFN) alfa e alla produzione di anticorpi contro il self acidi nucleici. L'AGS è associata ad un aumento dei livelli di interferone alfa nel liquido cerebrospinale (CSF) e nel siero. I dati disponibili suggeriscono che l'AGS potrebbe essere trattata con (particolari) inibitori della trascrittasi inversa (quali composti possono potenzialmente interrompere sia il ciclo retrovirale esogeno che quello endogeno dei retroelementi). Non è stato esplorato alcun approccio sistematico al trattamento dell'AGS. L'ipotesi dei ricercatori è che gli inibitori della trascrittasi inversa inibiranno anche la trascrizione inversa dei retroelementi endogeni che sono ritenuti responsabili dell'inizio del danno tissutale osservato nell'AGS. Di conseguenza, ai fini dello studio pilota dei ricercatori, sarebbe ideale valutare gli effetti della terapia monitorando un biomarcatore reattivo.

Questo è uno studio di fase II a centro singolo, aperto, a braccio singolo, nei bambini con AGS. Questo disegno di studio è giustificato perché non sono disponibili dati sull'efficacia dei farmaci antiretrovirali nei bambini con AGS. Inoltre, questo studio è il primo passo prima di uno studio di fase III sull'efficacia del farmaco.

I ricercatori propongono uno studio clinico pilota di inibitori della trascrittasi inversa selezionati in pazienti con AGS, con l'obiettivo specifico di valutare l'effetto del trattamento sulla firma dell'interferone associata alla malattia. I ricercatori propongono di valutare la sicurezza della terapia di combinazione comprendente i tre inibitori della trascrittasi inversa analoghi nucleosidici (NRTI) zidovudina (AZT), lamivudina (3TC), abacavir (ABC) in pazienti con AGS per un periodo di trattamento di 52 settimane. Il periodo di inclusione è di 12 mesi. I pazienti non possono partecipare a una sperimentazione biomedica di un altro farmaco durante il follow-up di 18 mesi (12 mesi di periodo di trattamento più 6 mesi dopo il periodo di trattamento).

Per questo studio sono previste un totale di sei visite (inclusa una visita finale) per un periodo di 18 mesi (M1, M3, M6, M9, M12, M18) per tutti i pazienti.

I farmaci saranno dispensati per i farmaci a casa, alle dosi abituali raccomandate nell'infezione da HIV. I soggetti saranno dosati secondo le linee guida francesi. Il dosaggio sarà rivisto ad ogni visita di studio rispetto al peso attuale e modificato, se necessario, in conformità con le linee guida sul dosaggio francesi.