Inhibitory odwrotnej transkryptazy w AGS (RTIs in AGS)

AGS jest genetycznie heterogenną chorobą wynikającą z mutacji w jednym z genów kodujących egzonukleazę naprawczą TREX1 (AGS1), trzy niealleliczne składniki kompleksu endonukleazy RNASEH2 (AGS2, 3 i 4), domenę Sam i Białko zawierające domenę HD (SAMHD1; AGS5), które działa jako trifosfohydrolaza trifosforanu deoksynukleozydu, enzym edytujący dwuniciowy RNA ADAR1 lub cytozolowy czujnik dsRNA IFIH1. Przypuszcza się, że AGS1-6 są zaangażowane w ograniczanie akumulacji wewnątrzkomórkowych rodzajów kwasów nukleinowych, a niepowodzenie tego procesu powoduje wyzwolenie wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, która jest zwykle indukowana przez wirusowe kwasy nukleinowe. Oznacza to, że przy braku aktywności białka związanej z AGS, endogenne kwasy nukleinowe gromadzą się i są wykrywane jako wirusowe lub „nie-własne”, co prowadzi do indukcji odpowiedzi immunologicznej, w której pośredniczy interferon (IFN) alfa i produkcja przeciwciał przeciwko sobie kwasy nukleinowe. AGS jest związany ze zwiększonym poziomem interferonu alfa w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) i surowicy. Dostępne dane sugerują, że AGS można leczyć (konkretnymi) inhibitorami odwrotnej transkryptazy (które to związki mogą potencjalnie zakłócać zarówno egzogenny retrowirusowy, jak i endogenny cykl retroelementów). Nie zbadano żadnego systematycznego podejścia do leczenia AGS. Hipoteza badaczy jest taka, że ​​inhibitory odwrotnej transkryptazy będą również hamować odwrotną transkrypcję endogennych retroelementów, które uważa się za odpowiedzialne za inicjowanie uszkodzeń tkanek obserwowanych w AGS. W związku z tym dla celów badania pilotażowego badaczy idealnie byłoby ocenić efekty terapii poprzez monitorowanie reaktywnego biomarkera.

Jest to jednoośrodkowe, otwarte, jednoramienne badanie fazy II u dzieci z AGS. Ten projekt badania jest uzasadniony, ponieważ nie ma dostępnych danych na temat skuteczności leków przeciwretrowirusowych u dzieci z AGS. Co więcej, badanie to jest pierwszym krokiem przed badaniem III fazy skuteczności leku.

Badacze proponują pilotażowe badanie kliniczne wybranych inhibitorów odwrotnej transkryptazy u pacjentów z AGS, z określonym punktem końcowym oceny wpływu leczenia na sygnaturę interferonu związanego z chorobą. Badacze proponują ocenę bezpieczeństwa terapii skojarzonej obejmującej trzy nukleozydowe analogi inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI): zydowudynę (AZT), lamiwudynę (3TC), abakawir (ABC) u pacjentów z AGS w okresie 52 tygodni leczenia. Okres włączenia wynosi 12 miesięcy. Pacjenci nie mogą uczestniczyć w badaniu biomedycznym innego leku podczas 18-miesięcznej obserwacji (12 miesięcy okresu leczenia plus 6 miesięcy po leczeniu).

W ramach tego badania zaplanowano ogółem sześć wizyt (w tym wizytę końcową) w okresie 18 miesięcy (M1, M3, M6, M9, M12, M18) dla wszystkich pacjentów.

Leki będą wydawane na leki w domu, w zwykłych dawkach zalecanych przy zakażeniu wirusem HIV. Pacjenci będą dawkowani zgodnie z francuskimi wytycznymi. Dawkowanie będzie weryfikowane podczas każdej wizyty badawczej w stosunku do aktualnej masy ciała iw razie potrzeby modyfikowane zgodnie z francuskimi wytycznymi dotyczącymi dawkowania.