Inibidores da transcriptase reversa em AGS (RTIs in AGS)
Um ensaio clínico piloto de inibidores da transcriptase reversa em crianças com síndrome de Aicardi-Goutières (AGS)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A AGS é uma doença geneticamente heterogênea resultante de mutações em qualquer um dos genes que codificam a exonuclease de reparo 3-prime TREX1 (AGS1), os três componentes não alélicos do complexo endonuclease RNASEH2 (AGS2, 3 e 4), o domínio Sam e Proteína contendo o domínio HD (SAMHD1; AGS5) que funciona como um desoxinucleosídeo trifosfato trifosfohidrolase, a enzima de edição de RNA de fita dupla ADAR1 ou o sensor de dsRNA citosólico IFIH1. Supõe-se que os AGS1-6 estejam envolvidos na limitação do acúmulo de espécies de ácidos nucleicos intracelulares, cuja falha no processo resulta no desencadeamento de uma resposta imune inata que é mais normalmente induzida por ácidos nucleicos virais. Ou seja, na ausência de atividade proteica relacionada ao AGS, os ácidos nucleicos endógenos se acumulam e são detectados como virais ou "não próprios", levando à indução de uma resposta imune mediada por interferon (IFN) alfa e à produção de anticorpos contra o próprio ácidos nucleicos. A AGS está associada a níveis aumentados de interferon alfa no líquido cefalorraquidiano (LCR) e no soro. Os dados disponíveis sugerem que a AGS pode ser tratada com (específicos) inibidores da transcriptase reversa (cujos compostos podem potencialmente interromper o ciclo retroviral exógeno e o retroelemento endógeno). Nenhuma abordagem sistemática para tratamento em AGS foi explorada. A hipótese dos investigadores é que os inibidores da transcriptase reversa também irão inibir a transcrição reversa de retroelementos endógenos que são considerados responsáveis por iniciar o dano tecidual observado na AGS. Consequentemente, para o propósito do estudo piloto dos investigadores, seria ideal avaliar os efeitos da terapia monitorando um biomarcador reativo.
Este é um estudo de fase II de centro único, aberto, braço único, em crianças com AGS. Este desenho de estudo é justificado porque não há dados disponíveis sobre a eficácia dos medicamentos antirretrovirais em crianças com AGS. Além disso, este estudo é o primeiro passo antes de um estudo de fase III sobre a eficácia do medicamento.
Os investigadores propõem um ensaio clínico piloto de inibidores da transcriptase reversa selecionados em pacientes com AGS, com o objetivo específico de avaliar o efeito do tratamento na assinatura do interferon associada à doença. Os investigadores propõem avaliar a segurança da terapia combinada compreendendo os três análogos de nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs) zidovudina (AZT), lamivudina (3TC), abacavir (ABC) em pacientes com AGS durante um período de 52 semanas de tratamento. O período de inclusão é de 12 meses. Os pacientes não podem participar de um ensaio biomédico de outro medicamento durante os 18 meses de acompanhamento (12 meses de período de tratamento mais 6 meses após o período de tratamento).
Um total de seis visitas (incluindo uma visita final) estão agendadas para este estudo durante um período de 18 meses (M1, M3, M6, M9, M12, M18) para todos os pacientes.
Os medicamentos serão dispensados para medicação em casa, nas doses habituais recomendadas na infecção pelo HIV. Os indivíduos serão dosados de acordo com as diretrizes francesas. A dosagem será revisada em cada visita do estudo em relação ao peso atual e modificada conforme necessário de acordo com as diretrizes de dosagem francesas.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
-
Paris, França, 75015
- Hôpital Necker - Enfants Malades
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Um diagnóstico molecular de AGS, ou seja, mutações bialélicas ou dominantes conhecidas, com patogenicidade avaliada usando nosso extenso banco de dados de mutações/dados funcionais, em qualquer um dos genes TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C e SAMHD1
- Uma assinatura de interferon pré-definida (consistentemente presente, moderada ou alta, em pelo menos três ocasiões, durante um período de 6 meses antes da inscrição no estudo)
- Idade ≥ 1 mês e < 18 anos (ambos os sexos)
- Paciente beneficiário ou filiado a "seguro de saúde"
- Consentimento informado por escrito
Critério de exclusão:
- Doença pré-existente, não devida a AGS, que impediria o uso de zidovudina, lamivudina e abacavir (conforme avaliado atualmente na prática clínica de rotina relacionada ao HIV)
- Resultado positivo para HLA B57-01, que indica maior risco de reação de hipersensibilidade ao abacavir
- Doentes com contagens de neutrófilos anormalmente baixas (<0,75 x 109/l) ou níveis de hemoglobina anormalmente baixos (<7,5 g/dl ou 4,65 mmol/l) (contra-indicação da zidovudina)
- Sorologia positiva para HIV, HBV
- História conhecida de cirrose e história de hepatite clinicamente relevante nos últimos 6 meses
- Insuficiência renal moderada a grave
- Gravidez, amamentação
- Paciente participando de uma pesquisa biomédica com drogas
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: AGS
Inibidores da transcriptase reversa
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Solução oral (xarope) ou comprimidos
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Assinatura de interferon
Prazo: Antes e depois de 12 meses de tratamento
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Pontuação de Interferon
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Antes e depois de 12 meses de tratamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Assinatura de interferon
Prazo: Mês 18
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Pontuação de Interferon
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Mês 18
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Eventos adversos
Prazo: Linha de base até o mês 18
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Linha de base até o mês 18
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Nível de atividade do interferon no líquido cefalorraquidiano (UI/L)
Prazo: Nos 12 meses de tratamento
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Nos 12 meses de tratamento
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Nível de atividade do interferon no sangue (UI/L)
Prazo: Nos 12 meses de tratamento
|
Nos 12 meses de tratamento
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Nível de atividade do interferon no sangue (UI/L)
Prazo: mês 18
|
mês 18
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|
Proteína Interferon no líquido cefalorraquidiano (Fg/mL)
Prazo: dentro dos 12 meses de tratamento
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dentro dos 12 meses de tratamento
|
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Proteína Interferon no sangue (FG/mL)
Prazo: Nos 12 meses de tratamento
|
Nos 12 meses de tratamento
|
|
|
Proteína Interferon no sangue (Fg/mL)
Prazo: Mês 18
|
Mês 18
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|
Avaliação neurológica
Prazo: Linha de base
|
Escala para Avaliação de Distúrbios do Movimento Vineland Adaptive Behavior Scales
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Linha de base
|
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Avaliação neurológica
Prazo: Mês 12
|
Escala para Avaliação de Distúrbios do Movimento Vineland Adaptive Behavior Scales
|
Mês 12
|
|
Avaliação neurológica
Prazo: Mês 18
|
Escala para Avaliação de Distúrbios do Movimento Vineland Adaptive Behavior Scales
|
Mês 18
|
|
Avaliação radiológica
Prazo: Linha de base
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Ressonância magnética, tomografia computadorizada
|
Linha de base
|
|
Avaliação radiológica
Prazo: Mês 12
|
Ressonância magnética, tomografia computadorizada
|
Mês 12
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dosagens de abacavir
Prazo: Mês 1
|
Amostra de sangue
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Mês 1
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dosagens de zidovudina
Prazo: Mês 1
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Amostra de sangue
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Mês 1
|
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dosagens de lamivudina
Prazo: Mês 1
|
Amostra de sangue
|
Mês 1
|
|
dosagens de zidovudina
Prazo: Mês 3
|
Amostra de sangue
|
Mês 3
|
|
dosagens de lamivudina
Prazo: Mês 3
|
Amostra de sangue
|
Mês 3
|
|
dosagens de abacavir
Prazo: Mês 3
|
Amostra de sangue
|
Mês 3
|
|
dosagens de abacavir
Prazo: Mês 6
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Amostra de sangue
|
Mês 6
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dosagens de zidovudina
Prazo: Mês 6
|
Amostra de sangue
|
Mês 6
|
|
dosagens de lamivudina
Prazo: Mês 6
|
Amostra de sangue
|
Mês 6
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|
Número de lesões de frieiras
Prazo: linha de base
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linha de base
|
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Número de lesões de frieiras
Prazo: Mês 1
|
Mês 1
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Número de lesões de frieiras
Prazo: Mês 3
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Mês 3
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Número de lesões de frieiras
Prazo: Mês 6
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Mês 6
|
|
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Número de lesões de frieiras
Prazo: Mês 9
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Mês 9
|
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Número de lesões de frieiras
Prazo: Mês 12
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Mês 12
|
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Número de lesões de frieiras
Prazo: Mês 18
|
Mês 18
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Yanick CROW, MD, PhD, Hôpital Necker - Enfants Malades Public Hospitals of Paris
- Investigador principal: Stéphane BLANCHE, MD,PhD, Hôpital Necker - Enfants Malades Public Hospitals of Paris
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Crow YJ, Vanderver A, Orcesi S, Kuijpers TW, Rice GI. Therapies in Aicardi-Goutieres syndrome. Clin Exp Immunol. 2014 Jan;175(1):1-8. doi: 10.1111/cei.12115.
- Rice GI, Meyzer C, Bouazza N, Hully M, Boddaert N, Semeraro M, Zeef LAH, Rozenberg F, Bondet V, Duffy D, Llibre A, Baek J, Sambe MN, Henry E, Jolaine V, Barnerias C, Barth M, Belot A, Cances C, Debray FG, Doummar D, Fremond ML, Kitabayashi N, Lepelley A, Levrat V, Melki I, Meyer P, Nougues MC, Renaldo F, Rodero MP, Rodriguez D, Roubertie A, Seabra L, Uggenti C, Abdoul H, Treluyer JM, Desguerre I, Blanche S, Crow YJ. Reverse-Transcriptase Inhibitors in the Aicardi-Goutieres Syndrome. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2275-7. doi: 10.1056/NEJMc1810983. No abstract available.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças autoimunes
- Doença
- Anomalias congénitas
- Síndrome
- Doenças Autoimunes do Sistema Nervoso
- Malformações do Sistema Nervoso
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Inibidores da Síntese de Ácido Nucleico
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes anti-HIV
- Antirretrovirais
- Antimetabólitos
- Lamivudina
- Zidovudina
- Inibidores da transcriptase reversa
- Abacavir
Outros números de identificação do estudo
- P140203
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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Ensaios clínicos em Síndrome de Aicardi-Goutières (SAG)
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