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薬剤抵抗性高血圧症の最適治療 (PATHWAY2)

2015年7月1日 更新者：Morris Brown、University of Cambridge

この研究は、高血圧治療のための 2006 年のガイダンスの一部として NICE によって推奨されたものであり、治療抵抗性高血圧患者の治療推奨の証拠を提供することが緊急に求められています。 この研究は、α遮断薬（α）、β遮断薬（β）、およびK +保持利尿薬（Δ）の無作為化プラセボ対照二重盲検クロスオーバー比較です。

患者は、A + C + Dの最大耐用量の監督下での投与にもかかわらず、ABPMまたは在宅モニタリングで目標を超えるエントリでBPを持ちます。 その後、48 週間にわたって、ランダムな順序で、プラセボまたはドキサゾシン (α)、ビソプロロール (β)、またはスピロノラクトン (Δ) を 2 回ずつ投与します。 各治療サイクルは 12 週間続き、6 週間で強制的に用量を 2 倍にします。

研究の時間経過は、研究 1 に似ています。 340 人の患者は、α=0.01 で 90% の検出力を提供し、スピロノラクトンが全体的に最良であると仮定して、任意の 1 つの薬物とプラセボの間の自宅 sBP の 3 mmHg 全体の差を検出します。 この研究では、血漿レニンの三分位数によって予測される各被験者の最良の薬剤と次善の薬剤との間の sBP の 6 mmHg の差を検出することができ、抵抗性高血圧患者における測定の日常的な使用が正当化されます。

調査の概要

状態

わからない

条件

介入・治療

詳細な説明

世界中で発表された調査では、高血圧患者の大部分が目標血圧に達していません。 NICE を含むほとんどのガイドラインによると、目標血圧は、糖尿病患者では 130/80 mmHg、その他の患者では 140/90 mmHg です。 英国では現在、少なくとも 300 万人が高血圧治療を受けており、血圧がコントロールされていません。 これらの患者のかなりの数が、次のように定義される薬剤耐性高血圧になります。

「現行の BHS/NICE ガイドラインおよび治療アルゴリズムに従って 3 つの薬剤の最大推奨用量および耐容用量による治療にもかかわらず、推奨される治療目標に十分に制御されていない血圧、すなわち (*ACE 阻害剤または *ARB または直接レニン阻害剤 + *CCB + 利尿剤 (スピロノラクトン以外の利尿剤)、すなわち A+C+D)」です。

(*ACE-inhibitor=アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ARB=アンギオテンシン受容体遮断薬、CCB=カルシウムチャネル遮断薬)

治療抵抗性の原因は不明であり、第 4 選択薬の選択はほぼ完全に経験に基づいています。 現在、利用可能な薬剤の比較データはほとんどありません。 一般的な原因として Na+ の滞留を指摘するかなりの証拠があり、追加の利尿薬、または抵抗性高血圧症におけるアルファ遮断薬を支持するいくつかのデータがありますが、主に 3 つではなく 2 つの薬に追加されています.20,29,30 試験における 2 剤併用のレトロスペクティブ分析では、何を何と組み合わせるかに違いはないことが報告されています。 31 しかし、この結論は、高血圧治療薬が 2 つの主なカテゴリーに分類され、それぞれ高血圧のレニンと体積成分に作用し、異なるカテゴリーの薬物を組み合わせることでほとんどの利益が得られるという見解と矛盾します.10,32

高血圧の治療に BHS/NICE 治療アルゴリズムがうまく採用されているにもかかわらず、薬剤抵抗性高血圧患者の好ましい臨床管理については、臨床的にかなりの不確実性が残っています。 このような患者は心血管イベントのリスクが最も高いため、これは重要な問題です。 現在のガイドラインは、現在、抵抗性高血圧患者に推奨される第 4 選択の薬物治療を推奨する根拠となる十分な臨床試験の証拠がないことを認めています。

4 次治療としてどの薬剤を追加しても差はなく、反応は平均してすべてのクラスで同じである可能性があります。 あるいは、抵抗性高血圧を支えるメカニズムはすべての患者に共通であるため、あるクラスの薬剤が常に他のすべての薬剤よりも優れている可能性もあります。 この点に関して、抵抗性高血圧症は常に過度のナトリウム貯留によるものであり、したがって「さらなる利尿療法」が常に最も効果的な治療法であるというのが一般的な見解です. 第 3 の可能性は、抵抗性高血圧は不均一な状態であり、臨床研究におけるコホートの平均反応の研究は、実質的な患者の個人差を覆い隠しているということです。

これに関して、この研究では、患者のレニンの状態が抵抗性高血圧の第4選択治療に対する反応を定義するという仮説に対処します。レニンを抑制する薬、つまりβ遮断薬への反応。

試験の仮説と新しい側面

この研究の主な仮説は、抵抗性高血圧の最も一般的な原因は過度の Na+ 保持であり、血圧が不十分な人にとっては、さらなる利尿療法 (この研究で使用されたスピロノラクトン) が他の潜在的な「アドオン薬」よりも優れているということです。 BHS/NICE 治療アルゴリズムによって推奨される 3 つの薬物クラスの最適または最高耐用量での治療にもかかわらず、コントロール、すなわち A+C+D。

主な二次的目的は、血漿レニン測定値を使用して、薬剤耐性高血圧患者の第 4 選択薬を選択するための「α、β、Δ」ルールを評価することです。ここで、α は α 遮断、β は β 遮断、Δ を表します。上記の「さらなる利尿療法」を表します。 主な二次仮説は、血漿レニン（3つの薬物のバックグラウンドで測定、すなわち A+C+D) は、最も効果的な第 4 選択薬を予測します。 私たちはそれを提案します：

α-ブロッカーは、血漿レニンの三分位中期の患者の血圧を下げるのに最も効果的な第 4 選択薬であり、≥20mU/L であると予想されますが、

この研究では、抵抗性高血圧症の個々の患者の最良の治療を予測するための血漿レニンの日常的な使用が、すべての患者にとって好ましい第4選択薬として無差別にさらなる利尿薬療法を使用するよりも費用対効果が高いかどうかも評価します。

最後に、この研究では、ナトリウム貯留と量の状態を示す血行動態パラメーター、つまり心拍出量、末梢抵抗、生体インピーダンスの非侵襲的評価を使用して、α、β、Δシーケンスの各薬物に対する反応を予測できるかどうかを調査します。

研究の種類

介入

入学 (実際)

348

段階

  • フェーズ 4

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • イギリス
      • Ayrshire、イギリス
        • NHS Ayrshire
      • Birmingham、イギリス
        • University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust
      • Birmingham、イギリス
        • University of Birmingham
      • Cambridge、イギリス、CB2 2QQ
        • University of Cambridge - Addenbrookes Hospital
      • Dundee、イギリス
        • NHS Tayside/University of Dundee
      • Edinburgh、イギリス
        • NHS Lothian/University of Edinburgh
      • Exeter、イギリス
        • Royal Devon & Exeter NHS Foundation Trust
      • Glasgow、イギリス
        • NHS Greater Glasgow and Clyde/University of Glasgow
      • Ixworth、イギリス
        • Ixworth GP Practice
      • Leicester、イギリス
        • University Hospitals of Leicester NHS Trust
      • London、イギリス
        • Imperial College Healthcare NHS Trust
      • London、イギリス
        • Barts and The London School of Medicine and Dentistry
      • London、イギリス
        • Guys and St Thomas' NHS Foundation Trust
      • Manchester、イギリス
        • Central Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust
      • Norwich、イギリス
        • Norfolk and Norwich University Hospital NHS Trust
      • Watford、イギリス
        • West Hertfordshire Hospitals NHS Trust

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年～79年 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

-患者はすべての選択基準を満たす必要があります

  • M/F 18-79 歳

  • -目標に制御されていない高血圧の患者：クリニックの収縮期血圧が目標より5 mmHg以上高い（つまり、 以下のいずれかの条件下で、非糖尿病性高血圧症の場合は 140 mmHg 以上、糖尿病患者の場合は 135 mmHg 以上：

    1. リシノプリル20mg（A）＋アムロジピン10mg（C）＋ベンドロフルメチアジド2.5mg（D）またはそれらの同等物による少なくとも3ヶ月間の治療
    2. a)で指定された 3 つの薬剤または同等の薬剤を投与された患者で、1 つのカテゴリーに不耐性であるか、またはより低い用量 (例: アムロジピン 5 mg またはリシノプリル 10 mg)
    3. a）で指定された3つの薬または同等の薬を投与されている患者で、高血圧のために追加の薬を投与されている患者は、調査員が次の場合に含めることができます。ベースライン来院時に再検査を行うと、組み入れ基準が満たされる PI が組み入れの BP 基準が無作為化で満たされると予測する場合、患者を組み入れることができる。
  • -自宅の収縮期血圧の平均が130 mmHgを超える、またはベースライン訪問前の4日間のクリニックBPの15mmHg以内の患者。

除外;

  • インフォームドコンセントを与えることができない;
  • -スクリーニングから4週間以内の治験薬またはデバイスを含む臨床研究への参加;
  • 二次性または加速性高血圧;
  • 1型糖尿病;
  • eGFR
  • スクリーニング中の2回の連続測定で正常範囲外の血漿カリウム;
  • 妊娠中、妊娠を計画している、または出産の可能性のある女性が適切な避妊をしていない
  • 治験中に予想される病状の変化 - 治験薬の絶対禁忌または治験療法に対する以前の不耐性;
  • 持続性心房細動;
  • 入院を必要とする最近の心血管イベント
  • -降圧治療の不遵守の疑い
  • -高血圧の治療以外の理由での治験薬の必要性 -癌の現在の治療;
  • -同時慢性疾患、研究への52週間の参加を妨げる可能性が高い;
  • クリニック収縮期血圧> 200mmHgまたは拡張期血圧> 120mmHg、自宅血圧測定値が低い場合はPIの裁量でオーバーライド
  • -治験薬の安全性/有効性に悪影響を与える可能性がある、または患者の寿命または研究を完了する能力を大幅に制限する可能性のある付随する状態

  • -次のいずれかの薬による治療;

    1. -スクリーニングから3か月以内の経口コルチコステロイド。 全身性コルチコステロイドによる治療も、研究参加中は禁止されています。
    2. NSAIDs（低用量アスピリンを除く）の慢性的な安定した使用、または不安定な使用は禁止されています。 -週に3日以上連続または非連続の治療として定義される慢性使用。 さらに、NSAID を断続的に使用することは強く推奨されません。必要に応じて、合計 2 日以上使用しないでください。 鎮痛剤が必要な方へ。パラセタモールが推奨されます。
    3. 短時間作用型硝酸塩の使用は許可されていますが、スクリーニングまたはその後の来院から 4 時間以内に服用してはなりません。
    4. 長時間作用型硝酸塩の使用は許可されていますが、スクリーニングと無作為化の前に少なくとも 2 週間は用量が安定している必要があります。
    5. 交感神経刺激うっ血除去薬の使用は許可されていますが、研究訪問/BP評価の1日前以内ではありません。
    6. テオフィリンの使用は許可されていますが、用量はスクリーニング前の 4 週間および研究全体を通して安定している必要があります。
    7. ホスホジエステラーゼ V 型阻害剤の使用は許可されています。ただし、研究参加者は、スクリーニングまたはその後の研究訪問の少なくとも1日前にこれらの薬の服用を控える必要があります。
    8. 前立腺症状に対するアフルゾシンとタムスロシンを除いて、α遮断薬の使用は許可されていません
  • 錠剤カウントは、4 週間の慣らし期間の終了時に行われます。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：クロスオーバー割り当て
  • マスキング：トリプル

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
アクティブコンパレータ：スピロノラクトン
各患者は、ランダムな順序で、3つの有効な薬物（スピロノラクトン、ビソプロロール、ドキサゾシン）またはプラセボのそれぞれで12週間の治療を受けます。 投与量は、各フェーズの途中で 6 週間の訪問時に 2 倍になります。
薬：スピロノラクトン
スピロノラクトン 25mg 錠剤を 1 日 1 回経口で 6 週間、続いてスピロノラクトン 50mg 錠剤を 1 日 1 回経口でさらに 6 週間。
プラセボコンパレーター：プラセボ
各患者は、ランダムな順序で、3つの有効な薬物（スピロノラクトン、ビソプロロール、ドキサゾシン）またはプラセボのそれぞれで12週間の治療を受けます。 用量は、各フェーズの途中で6週間の訪問で2倍になります
薬：プラセボ
12週間のプラセボ治療。
アクティブコンパレータ：ドキサゾシン
各患者は、ランダムな順序で、3つの有効な薬物（スピロノラクトン、ビソプロロール、ドキサゾシン）またはプラセボのそれぞれで12週間の治療を受けます。 用量は、各フェーズの途中で6週間の訪問で2倍になります
薬：ドキサゾシン
ドキサゾシン 4mg 錠剤を 1 日 1 回経口で 6 週間、続いてドキサゾシン 8mg 錠剤を 1 日 1 回経口でさらに 6 週間。
アクティブコンパレータ：ビソプロロール
各患者は、ランダムな順序で、3つの有効な薬物（スピロノラクトン、ビソプロロール、ドキサゾシン）またはプラセボのそれぞれで12週間の治療を受けます。 用量は、各フェーズの途中で6週間の訪問で2倍になります
薬：ビソプロロール
ビソプロロール 5mg 錠剤を 1 日 1 回経口で 6 週間、続いてビソプロロール 10mg 錠剤を毎日 1 回経口でさらに 6 週間。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
家庭血圧測定による治療アーム比較
時間枠：48週間

階層的な手順を採用して、スピロノラクトンとスピロノラクトンの家庭収縮期血圧の違いを順番にテストします。

  1. プラセボ
  2. 他の2つの有効な薬物の平均
  3. 他の2つの薬のそれぞれ。 2 番目と 3 番目のテストは、前のテストが有意である場合にのみ実行されます (P

混合モデルを使用して家庭血圧を分析し、患者内の各治療の 2 つの用量にわたる反復測定の構造化されていない共分散を使用します。 このモデルには、ベースラインでの性別、年齢、身長、体重、喫煙歴、糖尿病の診断に関する用語が含まれます。 また、ベースライン BP の調整も行います。
48週間

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
効果的な治療の予測因子としての血漿レニンの測定
時間枠：48週間
患者の血漿レニン (上記の「α、β、Δ」規則による) によって予測される最良の薬剤と、さらなる利尿療法 (すなわち、我々が予測したスピロノラクトン) との間の家庭収縮期血圧平均の差は、最も効果的である平均的な治療。
48週間

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
ベースライン時および4回の治療サイクルの終了時に測定された心臓指数（L/分/m2）
時間枠：48週間
これは非侵襲的に評価されます。 ベースラインで心係数が最も高い四分位の患者は、他の治療よりもベータ遮断薬（ビソプロロール）に反応し、このパラメーターは他の治療法よりもベータ遮断薬によってさらに減少すると仮定します.
48週間
ベースライン時および4回の治療サイクルの終了時に測定された全身血管抵抗指数（ダイン/秒/cm-5）
時間枠：48週間
これは非侵襲的に評価されます。 ベースラインで全身血管抵抗が最も高い四分位の患者は、他の治療よりもアルファ遮断（ドキサゾシン）に反応し、このパラメーターは他の治療よりもアルファ遮断によってさらに減少すると仮定します。
48週間
ベースライン時および4回の治療サイクルの終了時に測定された胸腔液量（KOhm-1）
時間枠：48
これは非侵襲的に評価されます。 ベースラインで胸腔液量が最も高い四分位数の患者は、他の治療よりも追加の利尿剤（スピロノラクトン）に反応し、このパラメーターは他の治療よりもスピロノラクトンによってさらに減少すると仮定します。
48
ベースライン時および 4 回の治療サイクルの終了時に測定された脈波伝播速度 (m/s)
時間枠：48
このパラメーターは、他の治療法よりもスピロノラクトンによってさらに減少すると仮定しています。
48
ベースライン時および 4 治療サイクルの終了時に測定された仰臥位の中心収縮期圧 (mmHg)
時間枠：48
このパラメーターは、他の治療法よりもスピロノラクトンによってさらに減少すると仮定しています。
48
ベースライン時および4回の治療サイクルの終わりに測定された増強指数（%）
時間枠：48
このパラメーターは、他の治療法よりもスピロノラクトンによってさらに減少すると仮定しています。
48

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University of Cambridge

協力者

British Heart Foundation

捜査官

  • 主任研究者：Prof MJ Brown、University of Cambridge

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2009年5月1日

一次修了 (予想される)

2015年7月1日

研究の完了 (予想される)

2015年8月1日

試験登録日

最初に提出

2013年6月11日

QC基準を満たした最初の提出物

2015年2月15日

最初の投稿 (見積もり)

2015年2月23日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (見積もり)

2015年7月3日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2015年7月1日

最終確認日

2015年7月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • UKCRN 4500
  • 2008-007149-30 (EudraCT番号)

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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