Optimal behandling for legemiddelresistent hypertensjon (PATHWAY2)

I publiserte undersøkelser over hele verden oppnår ikke flertallet av pasienter med hypertensjon målblodtrykk. I følge de fleste retningslinjene, inkludert NICE, er målblodtrykket 130/80 mmHg hos pasienter med diabetes, 140/90 mmHg hos andre pasienter. I Storbritannia er det for tiden minst 3 millioner mennesker med behandlet hypertensjon hvis blodtrykk ikke er kontrollert. Et betydelig antall av disse pasientene vil ha medikamentresistent hypertensjon, definert som:

"et blodtrykk som ikke er tilstrekkelig kontrollert til anbefalte behandlingsmål til tross for behandling med maksimal anbefalte og tolererte doser av 3 legemidler i henhold til gjeldende BHS/NICE-retningslinjer og behandlingsalgoritme, dvs. (*ACE-hemmer eller *ARB eller direkte reninhemmer + *CCB + vanndrivende (alle vanndrivende midler unntatt spironolakton), dvs. A+C+D)".

(*hvor ACE-hemmer=angiotensinkonverterende enzymhemmer, ARB=angiotensinreseptorblokker, CCB=kalsiumkanalblokker)

Årsakene til behandlingsresistens er ukjente, og valget av fjerdelinjelegemiddel nesten utelukkende empirisk. For tiden er det lite sammenlignende data for tilgjengelige legemidler. Det er betydelige bevis som peker på at Na+-retensjon er en vanlig årsak, og noen data støtter ytterligere diuretika, eller alfablokkering ved resistent hypertensjon, men hovedsakelig lagt til to i stedet for tre legemidler.20,29,30 En retrospektiv analyse av to-legemiddelkombinasjoner i studier rapporterte at det ikke spiller noen rolle hva som kombineres med hva. 31 Denne konklusjonen er imidlertid i konflikt med synet om at legemidler for hypertensjon faller inn i to hovedkategorier, som virker henholdsvis på renin- og volumkomponentene til hypertensjon, og at de fleste fordelene kan oppnås ved å kombinere legemidler fra forskjellige kategorier.10,32

Til tross for den vellykkede bruken av BHS/NICE-behandlingsalgoritmen for behandling av hypertensjon, er det fortsatt betydelig klinisk usikkerhet om den foretrukne kliniske behandlingen av personer med legemiddelresistent hypertensjon. Dette er et viktig spørsmål fordi slike pasienter har størst risiko for kardiovaskulære hendelser. De gjeldende retningslinjene erkjenner at det foreløpig ikke er tilstrekkelig bevis for kliniske studier som kan baseres på anbefalinger for den foretrukne 4. linje medikamentell behandling for de med resistent hypertensjon.

Det er mulig at det ikke spiller noen rolle hvilket medikament som tilsettes som fjerdelinjebehandling og at responsen i gjennomsnitt vil være lik for alle klasser. Alternativt er det også mulig at én klasse medikamenter alltid vil være overlegen alle de andre fordi mekanismen som underbygger resistent hypertensjon er felles for alle pasienter. I denne forbindelse er et populært syn at resistent hypertensjon alltid skyldes overdreven natriumretensjon, og dermed vil "ytterligere vanndrivende terapi" alltid være den mest effektive behandlingen. En tredje mulighet er at resistent hypertensjon er en heterogen tilstand og at studiet av gjennomsnittlige responser i kohorter i kliniske studier maskerer betydelige individuelle pasientforskjeller.

Med hensyn til dette vil denne studien ta for seg hypotesen om at reninstatusen til pasienten definerer responsen på 4. linjebehandling ved resistent hypertensjon, dvs. at lavt renin predikerer natriumretensjon og den beste responsen på vanndrivende terapi, mens høyt renin predikerer en bedre respons på medikamenter som undertrykker renin, dvs. en β-blokker.

Hypotese og nye aspekter ved rettssaken

Studiens primære hypotese er at den vanligste årsaken til resistent hypertensjon er overdreven Na+-retensjon, og at ytterligere vanndrivende terapi (spironolakton brukt i denne studien) vil være overlegen andre potensielle "tilleggsmedisiner" for personer med utilstrekkelig blodtrykk kontroll til tross for behandling med optimale eller høyest tolererte doser av de tre legemiddelklassene anbefalt av BHS/NICE-behandlingsalgoritmen, dvs. A+C+D.

Det sekundære hovedmålet er å bruke plasmareninmålinger for å evaluere en 'α, β, ∆'-regel for valg av 4. linje medikament for pasienter med medikamentresistent hypertensjon - der α representerer α-blokkade, β representerer β-blokkade og ∆ representerer "ytterligere vanndrivende terapi" som sitert ovenfor. Den viktigste sekundære hypotesen sier at plasmarenin (målt på bakgrunn av 3 legemidler, dvs. A+C+D), vil forutsi det mest effektive 4. linjemedikamentet. Vi foreslår at:

α-blokade vil være det mest effektive 4. linje-legemidlet til å senke BP hos pasienter i midten av tertilen av plasmarenin, forventet å være ≥20mU/L, men

Studien vil også evaluere om rutinemessig bruk av plasmarenin for å forutsi beste behandling hos individuelle pasienter med resistent hypertensjon vil være mer kostnadseffektiv enn å bruke ytterligere vanndrivende terapi tilfeldig som det foretrukne 4. linjelegemidlet for alle pasienter.

Til slutt vil studien undersøke om ikke-invasiv vurdering av hemodynamiske parametere som indikerer natriumretensjon og volumstatus, dvs. hjertevolum, perifer resistens og bioimpedans, kan brukes til å forutsi responsen til hvert medikament i α, β, ∆-sekvensen.