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약제내성 고혈압의 최적 치료 (PATHWAY2)

2015년 7월 1일 업데이트: Morris Brown, University of Cambridge

이 연구는 고혈압 치료에 대한 2006년 지침의 일부로 NICE에서 권장했으며, 저항성 고혈압 환자의 치료 권장 사항에 대한 증거를 제공하는 것이 시급합니다. 이 연구는 α-차단제(α), β-차단제(β) 및 K+-보존 이뇨제(Δ)의 무작위 위약 대조 이중 맹검 교차 비교가 될 것입니다.

환자는 A+C+D의 최대 허용 용량의 감독된 투여에도 불구하고 ABPM 또는 가정 모니터링에서 목표 이상의 항목에서 BP를 갖게 됩니다. 48주 동안 무작위 순서로 위약 또는 독사조신(α), 비소프롤롤(β) 또는 스피로놀락톤(∆)을 각각 2회 투여합니다. 각 치료 주기는 12주 동안 지속되며 6주째에 용량을 두 배로 강제 증량합니다.

연구를 위한 시간 코스는 연구 1과 유사할 것입니다. 340명의 환자는 α=0.01에서 90%의 검정력을 제공하여 어느 한 약물과 위약 사이의 가정 혈압의 전체 차이 3mmHg를 탐지하며, 스피로노락톤이 전반적으로 가장 좋은 것으로 가정됩니다. 이 연구는 혈장 레닌의 3분위수로 예측되는 각 피험자의 최고 약물과 두 번째 최고 약물 사이의 sBP에서 6mmHg의 차이를 감지할 수 있어 저항성 고혈압 환자에서 측정의 일상적인 사용을 정당화할 수 있습니다.

연구 개요

상태

알려지지 않은

정황

개입 / 치료

상세 설명

전 세계적으로 발표된 설문 조사에서 고혈압 환자의 대다수는 목표 혈압에 도달하지 못했습니다. NICE를 비롯한 대부분의 가이드라인에 따르면 목표 혈압은 당뇨병 환자의 경우 130/80mmHg, 기타 환자의 경우 140/90mmHg이다. 영국에는 현재 혈압이 조절되지 않는 치료받은 고혈압 환자가 최소 300만 명 있습니다. 이들 환자 중 상당수는 다음과 같이 정의되는 약물 내성 고혈압을 앓게 됩니다.

"현재 BHS/NICE 가이드라인 및 치료 알고리즘에 따라 3가지 약물의 최대 권장 및 내약 용량으로 치료했음에도 불구하고 권장 치료 목표로 적절하게 조절되지 않는 혈압, 즉 (*ACE-억제제 또는 *ARB 또는 직접 레닌 억제제 + *CCB + 이뇨제(스피로노락톤을 제외한 모든 이뇨제), 즉 A+C+D)".

(*여기서 ACE-억제제=안지오텐신전환효소억제제, ARB=안지오텐신수용체차단제, CCB=칼슘채널차단제)

치료 내성의 원인은 알려져 있지 않으며, 4차 약제의 선택은 거의 전적으로 경험적입니다. 현재 사용 가능한 약물에 대한 비교 데이터가 거의 없습니다. 일반적인 주범으로 Na+ 저류를 지적하는 상당한 증거가 있으며, 추가 이뇨제 또는 저항성 고혈압의 알파 차단을 뒷받침하는 일부 데이터가 있지만 주로 세 가지 약물보다는 두 가지 약물에 추가됩니다.20,29,30 시험에서 두 가지 약물 조합에 대한 후향적 분석은 무엇을 무엇과 조합하든 차이가 없다고 보고했습니다. 31 그러나 이 결론은 고혈압 치료제가 고혈압의 레닌과 체적 성분에 각각 작용하는 두 가지 주요 범주로 분류되며 대부분의 이점은 서로 다른 범주의 약물을 조합하여 얻을 수 있다는 견해와 상충됩니다.10,32

고혈압 치료를 위한 BHS/NICE 치료 알고리즘의 성공적인 채택에도 불구하고 약물 저항성 고혈압 환자의 선호되는 임상 관리에 대한 상당한 임상적 불확실성이 남아 있습니다. 이러한 환자는 심혈관 사건의 위험이 가장 높기 때문에 이것은 중요한 질문입니다. 현재 가이드라인은 현재 저항성 고혈압 환자를 위한 선호되는 4차 약물 치료에 대한 권장 사항의 근거가 되는 적절한 임상 시험 증거가 없음을 인정합니다.

어떤 약물이 4차 치료제로 추가되는지는 차이가 없으며 반응은 평균적으로 모든 클래스에서 동일할 수 있습니다. 또는 저항성 고혈압을 뒷받침하는 메커니즘이 모든 환자에게 공통적이기 때문에 한 종류의 약물이 항상 다른 모든 약물보다 우수할 수도 있습니다. 이와 관련하여 저항성 고혈압은 항상 과도한 나트륨 저류로 인해 발생하므로 "추가적인 이뇨 요법"이 항상 가장 효과적인 치료법이라는 견해가 일반적입니다. 세 번째 가능성은 저항성 고혈압이 이질적인 상태이며 임상 연구에서 코호트의 평균 반응 연구가 상당한 개별 환자 차이를 숨긴다는 것입니다.

이와 관련하여 본 연구는 환자의 레닌 상태가 저항성 고혈압에서 4차 치료에 대한 반응을 정의한다는 가설, 즉 낮은 레닌은 나트륨 저류 및 이뇨 요법에 대한 최상의 반응을 예측하는 반면, 높은 레닌은 더 나은 예측을 예측한다는 가설을 다룰 것입니다. 레닌을 억제하는 약물, 즉 β-차단제에 대한 반응.

재판의 가설과 참신한 측면

이 연구의 1차 가설은 저항성 고혈압의 가장 흔한 원인이 과도한 Na+ 보유이며, 추가적인 이뇨 요법(이 연구에서 사용된 스피로노락톤)이 혈압이 부적절한 사람들을 위한 다른 잠재적인 "추가 약물"보다 우수할 것이라는 것입니다. BHS/NICE 치료 알고리즘에서 권장하는 세 가지 약물 종류의 최적 또는 최대 허용 용량으로 치료에도 불구하고 통제, 즉 A+C+D.

주요 2차 목적은 혈장 레닌 측정을 사용하여 약물 저항성 고혈압 환자를 위한 4차 약물 선택을 위한 'α, β, ∆' 규칙을 평가하는 것입니다. 여기서 α는 α-차단을 나타내고 β는 β-차단을 나타내고 ∆는 위에서 인용한 "추가적인 이뇨 요법"을 나타냅니다. 주요 2차 가설은 혈장 레닌(3가지 약물의 배경에서 측정됨, 즉 A+C+D), 가장 효과적인 4차 약물을 예측합니다. 우리는 다음을 제안합니다.

α-차단제는 혈장 레닌의 삼분위수 중간에 있는 환자의 혈압을 낮추는 데 가장 효과적인 4차 약제가 될 것이며, ≥20mU/L로 예상되지만

이 연구는 또한 저항성 고혈압 개별 환자에서 최상의 치료를 예측하기 위해 혈장 레닌을 일상적으로 사용하는 것이 모든 환자에게 선호되는 4차 약물로 추가 이뇨제 요법을 무차별적으로 사용하는 것보다 더 비용 효율적인지 여부를 평가할 것입니다.

마지막으로 이 연구는 나트륨 저류 및 용적 상태, 즉 심박출량, 말초 저항 및 생체 임피던스를 나타내는 혈역학적 매개변수의 비침습적 평가가 α, β, Δ 순서로 각 약물에 대한 반응을 예측하는 데 사용될 수 있는지 여부를 조사할 것입니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

348

단계

  • 4단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 영국
      • Ayrshire, 영국
        • NHS Ayrshire
      • Birmingham, 영국
        • University Hospitals Birmingham Nhs Foundation Trust
      • Birmingham, 영국
        • University of Birmingham
      • Cambridge, 영국, CB2 2QQ
        • University of Cambridge - Addenbrookes Hospital
      • Dundee, 영국
        • NHS Tayside/University of Dundee
      • Edinburgh, 영국
        • NHS Lothian/University of Edinburgh
      • Exeter, 영국
        • Royal Devon & Exeter NHS Foundation Trust
      • Glasgow, 영국
        • NHS Greater Glasgow and Clyde/University of Glasgow
      • Ixworth, 영국
        • Ixworth GP Practice
      • Leicester, 영국
        • University Hospitals of Leicester NHS Trust
      • London, 영국
        • Imperial College Healthcare NHS Trust
      • London, 영국
        • Barts and The London School of Medicine and Dentistry
      • London, 영국
        • Guys and St Thomas' NHS Foundation Trust
      • Manchester, 영국
        • Central Manchester University Hospitals Nhs Foundation Trust
      • Norwich, 영국
        • Norfolk and Norwich University Hospital NHS Trust
      • Watford, 영국
        • West Hertfordshire Hospitals NHS Trust

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

환자는 모든 포함 기준을 충족해야 합니다.

  • 남/여 18-79세

  • 목표로 조절되지 않는 고혈압 환자: 임상 수축기 혈압이 목표보다 5mmHg 이상(즉, 비당뇨성 고혈압의 경우 ≥ 140 mmHg 또는 당뇨병 환자의 경우 ≥ 135 mmHg), 다음 조건 중 하나에서:

    1. 리시노프릴 20mg(A) + 암로디핀 10mg(C) + 벤드로플루메티아지드 2.5mg(D) 또는 이와 동등한 제제로 3개월 이상 치료
    2. a)에 명시된 세 가지 약물 또는 동등물을 투여받았고 한 범주에 내약성이 없거나 더 낮은 용량(예: 암로디핀 5mg 또는 리시노프릴 10mg)
    3. a)에 명시된 세 가지 약물 또는 이에 상응하는 약물을 투여받는 환자는 조사자가 다음과 같은 경우에 포함될 수 있습니다. 1) 선별 방문 시 이러한 추가 약물을 중단하는 것이 적절하다고 생각하고 2) BP 포함 기준은 기준선 방문에서 재확인할 때 충족될 것입니다. PI가 포함 기준이 무작위 배정에서 충족될 것으로 예상하는 경우 환자가 포함될 수 있습니다.
  • 기준선 방문 전 4일 동안 집에서 수축기 혈압이 평균 >130mmHg이거나 병원 혈압이 15mmHg 이내인 환자.

제외;

  • 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없음
  • 스크리닝 4주 이내에 조사 약물 또는 장치와 관련된 임상 연구에 참여;
  • 속발성 또는 가속성 고혈압;
  • 제1형 당뇨병;
  • eGFR
  • 스크리닝 중 2회 연속 측정에서 혈장 칼륨이 정상 범위를 벗어남;
  • 임신, 임신 계획 또는 적절한 피임을 하지 않는 가임 여성
  • 시험 기간 동안 예상되는 의학적 상태 변화 - 연구 약물에 대한 절대적 금기 또는 시험 요법의 이전 내약성;
  • 지속적인 심방 세동;
  • 입원을 요하는 최근의 심혈관 사건
  • 항고혈압제 치료 불순응 의심
  • 고혈압 치료 이외의 이유로 연구 약물에 대한 요구 사항, - 암에 대한 현재 요법;
  • 52주의 연구 참여를 배제할 가능성이 있는 동시 만성 질환;
  • 클리닉 수축기 혈압 >200mmHg 또는 확장기 혈압 >120mmHg, 가정 혈압 측정이 더 낮은 경우 PI 재량에 따라 재정의
  • 연구 약물의 안전성/효능에 악영향을 미치거나 환자의 수명 또는 연구 완료 능력을 심각하게 제한할 수 있는 모든 병용 상태

  • 다음 약물 중 하나로 치료하십시오.

    1. 스크리닝 3개월 이내에 경구 코르티코스테로이드. 전신 코르티코스테로이드 치료도 연구 참여 기간 동안 금지됩니다.
    2. NSAIDs(저용량 아스피린 제외)의 만성적 안정 사용 또는 불안정 사용은 금지됩니다. 만성 사용은 주당 >3일 연속 또는 비연속 치료로 정의됩니다. 또한 간헐적으로 NSAID를 사용하는 것은 권장되지 않습니다. 필요한 경우 총 2일 이상 사용해서는 안 됩니다. 진통제가 필요한 분 파라세타몰이 권장됩니다.
    3. 속효성 질산염의 사용은 허용되지만 선별검사 또는 후속 방문 후 4시간 이내에 복용해서는 안 됩니다.
    4. 지속성 질산염의 사용은 허용되지만 선량은 스크리닝 및 무작위화 이전 최소 2주 동안 안정적이어야 합니다.
    5. 교감신경흥분 충혈 완화제의 사용은 허용되지만 연구 방문/BP 평가 전 1일 이내에는 허용되지 않습니다.
    6. 테오필린의 사용은 허용되지만 용량은 스크리닝 전 4주 동안 및 연구 기간 내내 안정적이어야 합니다.
    7. 포스포디에스테라제 V형 억제제의 사용은 허용됩니다. 그러나 연구 참가자는 스크리닝 또는 후속 연구 방문 전 최소 1일 동안 이러한 약물 복용을 삼가해야 합니다.
    8. 전립선 증상에 대한 afluzosin 및 tamsulosin을 제외하고 알파 차단제의 사용은 허용되지 않습니다.
  • 알약 수는 4주 런인 기간이 끝나고 순응도가 있는 사람들이 끝날 때 만들어집니다.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위
  • 중재 모델: 크로스오버 할당
  • 마스킹: 삼루타

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
활성 비교기: 스피로노락톤
각 환자는 세 가지 활성 약물(spironolactone, bisoprolol, doxazosin) 또는 위약으로 무작위 순서로 12주 치료를 받게 됩니다. 투여량은 각 단계 중간에 6주 방문 시 두 배가 됩니다.
의약품: 스피로노락톤
Spironolactone 25mg 정제를 6주 동안 하루에 한 번 경구 투여한 다음 Spironolactone 50mg 정제를 추가로 6주 동안 하루에 한 번 경구 투여합니다.
위약 비교기: 위약
각 환자는 세 가지 활성 약물(spironolactone, bisoprolol, doxazosin) 또는 위약으로 무작위 순서로 12주 치료를 받게 됩니다. 복용량은 각 단계 중간에 6주 방문 시 두 배가 됩니다.
의약품: 위약
12주 동안 플라시보 치료.
활성 비교기: 독사조신
각 환자는 세 가지 활성 약물(spironolactone, bisoprolol, doxazosin) 또는 위약으로 무작위 순서로 12주 치료를 받게 됩니다. 복용량은 각 단계 중간에 6주 방문 시 두 배가 됩니다.
의약품: 독사조신
Doxazosin 4mg 정제를 6주 동안 1일 1회 경구 투여한 후 Doxazosin 8mg 정제를 추가 6주 동안 1일 1회 경구 투여합니다.
활성 비교기: 비소프롤롤
각 환자는 세 가지 활성 약물(spironolactone, bisoprolol, doxazosin) 또는 위약으로 무작위 순서로 12주 치료를 받게 됩니다. 복용량은 각 단계 중간에 6주 방문 시 두 배가 됩니다.
의약품: 비소프롤롤
비소프롤롤 5mg 정제를 6주 동안 매일 1회 경구 투여한 다음 비소프롤롤 10mg 정제를 추가로 6주 동안 매일 1회 경구 투여합니다.

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
가정 혈압 측정에 따른 치료 팔 비교
기간: 48주

우리는 스피로노락톤과 가정 수축기 혈압의 차이를 순서대로 테스트하기 위해 계층적 절차를 채택할 것입니다.

  1. 위약
  2. 다른 두 활성 약물의 평균
  3. 다른 두 약물 각각. 두 번째 및 세 번째 테스트는 이전 테스트가 중요한 경우에만 수행됩니다(P

우리는 혼합 모델을 사용하여 환자 내 각 치료에 대한 두 가지 용량에 걸쳐 반복 측정에 대한 구조화되지 않은 공분산과 함께 가정 BP를 분석할 것입니다. 이 모델에는 성별, 연령, 키, 체중, 흡연 이력 및 기준선에서 당뇨병 진단에 대한 용어가 포함됩니다. 또한 기본 BP에 맞게 조정할 것입니다.
48주

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
효과적인 치료의 예측 인자로서 혈장 레닌 측정
기간: 48주
환자의 혈장 레닌(위에서 언급한 'α, β, ∆' 규칙에 따름)에 의해 예측되는 최상의 약물과 추가 이뇨 요법(즉, 우리가 예측한 스피로노락톤이 가장 효과적일 것으로 예상됨) 사이의 가정 수축기 혈압 평균의 차이는 평균적으로 치료합니다.
48주

기타 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
기준선 및 4회 치료 주기 종료 시 측정된 심장 지수(L/min/m2)
기간: 48주
이것은 비침습적으로 평가됩니다. 우리는 기준선에서 심장 지수의 최고 사분위수에 있는 환자가 다른 치료보다 베타 차단제(비소프롤롤)에 더 많이 반응할 것이고 이 매개변수가 다른 치료보다 베타 차단제에 의해 더 많이 감소될 것이라는 가설을 세웁니다.
48주
기준선 및 4회 치료 주기의 끝에서 측정된 전신 혈관 저항 지수(dyne/sec/cm-5)
기간: 48주
이것은 비침습적으로 평가됩니다. 우리는 베이스라인에서 전신 혈관 저항의 최고 사분위수에 있는 환자가 다른 치료보다 알파 ​​차단제(독사조신)에 더 많이 반응할 것이고 이 매개변수가 다른 치료보다 알파 ​​차단제에 의해 더 많이 감소될 것이라는 가설을 세웁니다.
48주
기준선 및 4회 치료 주기의 끝에서 측정된 흉부 유체 함량(KOhm-1)
기간: 48
이것은 비침습적으로 평가됩니다. 기준선에서 흉부액 함량이 가장 높은 환자는 다른 치료보다 추가 이뇨제(spironolactone)에 더 많이 반응할 것이고 이 매개변수는 다른 치료보다 spironolactone에 의해 더 많이 감소할 것이라는 가설을 세웁니다.
48
기준선 및 4회 치료 주기의 끝에서 측정된 맥파 속도(m/s)
기간: 48
우리는 이 매개변수가 다른 치료법보다 스피로노락톤에 의해 더 많이 감소될 것이라고 가정합니다.
48
기준선 및 4개의 치료 주기 종료 시 측정된 앙와위 중앙 수축기 혈압(mmHg)
기간: 48
우리는 이 매개변수가 다른 치료법보다 스피로노락톤에 의해 더 많이 감소될 것이라고 가정합니다.
48
베이스라인 및 4회 치료 주기의 끝에서 측정된 증가 지수(%)
기간: 48
우리는 이 매개변수가 다른 치료법보다 스피로노락톤에 의해 더 많이 감소될 것이라고 가정합니다.
48

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

University of Cambridge

협력자

British Heart Foundation

수사관

  • 수석 연구원: Prof MJ Brown, University of Cambridge

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작

2009년 5월 1일

기본 완료 (예상)

2015년 7월 1일

연구 완료 (예상)

2015년 8월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2013년 6월 11일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2015년 2월 15일

처음 게시됨 (추정)

2015년 2월 23일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (추정)

2015년 7월 3일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2015년 7월 1일

마지막으로 확인됨

2015년 7월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • UKCRN 4500
  • 2008-007149-30 (EudraCT 번호)

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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