Optimale behandeling voor geneesmiddelresistente hypertensie (PATHWAY2)

Uit gepubliceerde onderzoeken over de hele wereld blijkt dat de meerderheid van de patiënten met hypertensie de beoogde bloeddruk niet bereikt. Volgens de meeste richtlijnen, waaronder NICE, is de beoogde bloeddruk 130/80 mmHg bij patiënten met diabetes, 140/90 mmHg bij andere patiënten. In het VK zijn er momenteel minstens 3 miljoen mensen met behandelde hypertensie van wie de bloeddruk niet onder controle is. Een aanzienlijk aantal van deze patiënten zal geneesmiddelresistente hypertensie hebben, gedefinieerd als:

"een bloeddruk die niet voldoende onder controle is tot de aanbevolen behandelingsdoelen ondanks behandeling met maximaal aanbevolen en getolereerde doses van 3 geneesmiddelen volgens de huidige BHS/NICE-richtlijnen en het behandelingsalgoritme, d.w.z. (*ACE-remmer of *ARB of directe renineremmer + *CCB + diureticum (elk diureticum behalve spironolacton), d.w.z. A+C+D)".

(*waarbij ACE-inhibitor=angiotensin converting enzyme inhibitor, ARB=angiotensin receptor blocker, CCB=calcium channel blocker)

De oorzaken van behandelingsresistentie zijn onbekend en de keuze van het vierdelijnsgeneesmiddel is bijna volledig empirisch. Momenteel zijn er weinig vergelijkende gegevens voor beschikbare geneesmiddelen. Er is aanzienlijk bewijs dat wijst op Na+-retentie als een veelvoorkomende boosdoener, en sommige gegevens ondersteunen aanvullende diuretica of alfablokkade bij resistente hypertensie, hoewel deze voornamelijk worden toegevoegd aan twee in plaats van drie geneesmiddelen.20,29,30 Een retrospectieve analyse van combinaties van twee geneesmiddelen in onderzoeken meldde dat het niet uitmaakt wat met wat wordt gecombineerd. 31 Deze conclusie is echter in strijd met de opvatting dat geneesmiddelen voor hypertensie in twee hoofdcategorieën vallen, die respectievelijk inwerken op de renine- en volumecomponenten van hypertensie, en dat het meeste voordeel kan worden gehaald uit het combineren van geneesmiddelen uit verschillende categorieën.10,32

Ondanks de succesvolle toepassing van het BHS/NICE-behandelingsalgoritme voor de behandeling van hypertensie, blijft er substantiële klinische onzekerheid bestaan ​​over de geprefereerde klinische behandeling van mensen met geneesmiddelresistente hypertensie. Dit is een belangrijke vraag omdat dergelijke patiënten het grootste risico lopen op cardiovasculaire gebeurtenissen. De huidige richtlijnen erkennen dat er momenteel geen adequaat klinisch onderzoek is waarop aanbevelingen kunnen worden gebaseerd voor de geprefereerde 4e lijns medicamenteuze behandeling voor mensen met resistente hypertensie.

Het is mogelijk dat het niet uitmaakt welk middel als vierdelijnsbehandeling wordt toegevoegd en dat de respons gemiddeld voor alle klassen hetzelfde is. Als alternatief is het ook mogelijk dat één geneesmiddelklasse altijd superieur is aan alle andere, omdat het mechanisme dat ten grondslag ligt aan resistente hypertensie bij alle patiënten hetzelfde is. In dit opzicht is een populaire opvatting dat resistente hypertensie altijd het gevolg is van overmatige natriumretentie en dat "verdere diuretische therapie" altijd de meest effectieve behandeling zal zijn. Een derde mogelijkheid is dat resistente hypertensie een heterogene toestand is en dat de studie van gemiddelde responsen in cohorten in klinische studies substantiële individuele patiëntverschillen maskeert.

In dit verband zal deze studie ingaan op de hypothese dat de reninestatus van de patiënt de respons bepaalt op de vierdelijnsbehandeling bij resistente hypertensie, d.w.z. dat een lage renine natriumretentie voorspelt en de beste respons op diuretische therapie, terwijl een hoge renine een betere reactie op geneesmiddelen die renine onderdrukken, d.w.z. een β-blokker.

Hypothese en nieuwe aspecten van de proef

De primaire hypothese van de studie is dat de meest voorkomende oorzaak van resistente hypertensie overmatige Na+-retentie is, en dat verdere diuretische therapie (spironolacton gebruikt in deze studie) superieur zal zijn aan andere mogelijke "add-on drugs" voor mensen met onvoldoende bloeddruk. controle ondanks behandeling met optimale of hoogst getolereerde doses van de drie medicijnklassen die worden aanbevolen door het BHS/NICE-behandelingsalgoritme, d.w.z. A+C+D.

Het belangrijkste secundaire doel is om plasmareninemetingen te gebruiken om een ​​'α, β, ∆'-regel te evalueren voor de selectie van het vierdelijnsgeneesmiddel voor patiënten met geneesmiddelresistente hypertensie - waarbij α staat voor α-blokkade, β staat voor β-blokkade en ∆ vertegenwoordigt "verdere diuretische therapie" zoals hierboven aangehaald. De belangrijkste secundaire hypothese stelt dat plasmarenine (gemeten op een achtergrond van 3 geneesmiddelen, d.w.z. A+C+D), zal het meest effectieve vierdelijnsmedicijn voorspellen. Wij stellen voor dat:

α-blokkade zal het meest effectieve vierdelijnsgeneesmiddel zijn bij het verlagen van de bloeddruk bij patiënten in het middentertiel van plasmarenine, naar verwachting ≥20mU/L maar

De studie zal ook evalueren of het routinematige gebruik van plasmarenine om de beste behandeling bij individuele patiënten met resistente hypertensie te voorspellen kosteneffectiever zal zijn dan het klakkeloos gebruiken van verdere diuretische therapie als het geprefereerde vierdelijnsgeneesmiddel voor alle patiënten.

Ten slotte zal de studie onderzoeken of niet-invasieve beoordeling van hemodynamische parameters die indicatief zijn voor natriumretentie en volumestatus, d.w.z. hartminuutvolume, perifere weerstand en bio-impedantie, kan worden gebruikt om de respons op elk geneesmiddel in de α-, β-, ∆-sequentie te voorspellen.