耐药性高血压的最佳治疗 (PATHWAY2)

在全世界公布的调查中，大多数高血压患者没有达到目标血压。 根据包括 NICE 在内的大多数指南，糖尿病患者的目标血压为 130/80 mmHg，其他患者为 140/90 mmHg。 在英国，目前至少有 300 万接受过治疗的高血压患者血压未得到控制。 这些患者中有相当一部分患有耐药性高血压，定义为：

“尽管根据当前 BHS/NICE 指南和治疗算法，使用最大推荐和耐受剂量的 3 种药物进行治疗，但血压仍未充分控制到推荐的治疗目标，即（*ACE 抑制剂或 *ARB 或直接肾素抑制剂 + *CCB + 利尿剂（除螺内酯外的任何利尿剂），即 A+C+D）”。

（*其中 ACE 抑制剂 = 血管紧张素转换酶抑制剂，ARB = 血管紧张素受体阻滞剂，CCB = 钙通道阻滞剂）

治疗耐药的原因不明，四线药物的选择几乎完全凭经验。 目前可用药物的比较数据很少。 有相当多的证据表明 Na+ 滞留是一个常见的罪魁祸首，一些数据支持额外的利尿剂或 alpha 阻滞剂用于难治性高血压，尽管主要添加到两种而不是三种药物中。 20,29,30 对试验中的两种药物组合进行的回顾性分析报告说，什么与什么组合没有区别。 31 然而，这一结论与以下观点相矛盾，即高血压药物分为两大类，分别作用于高血压的肾素和容积成分，并且联合使用不同类别的药物可获得最大益处。 10,32

尽管成功采用 BHS/NICE 治疗算法来治疗高血压，但对于耐药性高血压患者的首选临床管理仍存在很大的临床不确定性。 这是一个重要的问题，因为此类患者发生心血管事件的风险最高。 目前的指南承认，目前没有足够的临床试验证据可以为顽固性高血压患者推荐首选的 4 线药物治疗。

添加什么药物作为四线治疗可能没有区别，而且平均而言，所有类别的反应都是相同的。 或者，也有可能一类药物总是优于所有其他药物，因为支持顽固性高血压的机制对所有患者都是常见的。 对此，一个流行的观点是，难治性高血压必然是钠潴留过多所致，因此“进一步利尿治疗”永远是最有效的治疗方法。 第三种可能性是顽固性高血压是一种异质性状态，临床研究中对队列平均反应的研究掩盖了个体患者的巨大差异。

就此而言，本研究将提出以下假设：患者的肾素状态决定了对顽固性高血压 4 线治疗的反应，即低肾素预示着钠潴留和对利尿剂治疗的最佳反应，而高肾素预示着更好的治疗对抑制肾素的药物（即 β 受体阻滞剂）的反应。

试验的假设和新颖方面

该研究的主要假设是顽固性高血压的最常见原因是钠离子潴留过多，对于血压不足的人，进一步的利尿治疗（本研究中使用的螺内酯）将优于其他潜在的“附加药物”尽管使用 BHS/NICE 治疗算法推荐的三种药物类别的最佳或最高耐受剂量进行治疗，但控制仍然存在，即 A+C+D。

主要的次要目标是使用血浆肾素测量来评估为耐药性高血压患者选择第 4 线药物的“α、β、Δ”规则——其中 α 代表 α 阻滞剂，β 代表 β 阻滞剂和 Δ代表如上所述的“进一步的利尿疗法”。 主要的次要假设指出血浆肾素（在 3 种药物的背景下测量，即 A+C+D)，将预测最有效的第 4 线药物。 我们建议：

α-阻滞剂将是降低血浆肾素中三分位数患者血压最有效的第 4 线药物，预计≥20mU/L 但

该研究还将评估常规使用血浆肾素来预测个别顽固性高血压患者的最佳治疗是否比不加选择地使用进一步的利尿剂治疗作为所有患者的首选 4 线药物更具成本效益。

最后，该研究将调查指示钠潴留和体积状态的血液动力学参数（即心输出量、外周阻力和生物阻抗）的非侵入性评估是否可用于预测对 α、β、Δ 序列中每种药物的反应。