Trattamento ottimale per l'ipertensione resistente ai farmaci (PATHWAY2)

Nei sondaggi pubblicati in tutto il mondo, la maggior parte dei pazienti con ipertensione non raggiunge la pressione arteriosa target. Secondo la maggior parte delle linee guida, incluso il NICE, la pressione arteriosa target è 130/80 mmHg nei pazienti con diabete, 140/90 mmHg negli altri pazienti. Nel Regno Unito ci sono attualmente almeno 3 milioni di persone con ipertensione curata la cui pressione sanguigna non è controllata. Un numero significativo di questi pazienti avrà ipertensione resistente ai farmaci, definita come:

"una pressione sanguigna che non è adeguatamente controllata rispetto agli obiettivi terapeutici raccomandati nonostante il trattamento con le dosi massime raccomandate e tollerate di 3 farmaci secondo le attuali linee guida BHS/NICE e l'algoritmo di trattamento, vale a dire (*ACE-inibitore o *ARB o inibitore diretto della renina + *CCB + Diuretico (qualsiasi diuretico tranne lo spironolattone), cioè A+C+D)".

(*dove ACE-inibitore=inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, ARB=bloccante del recettore dell'angiotensina, CCB=bloccante dei canali del calcio)

Le cause della resistenza al trattamento sono sconosciute e la scelta del farmaco di quarta linea è quasi del tutto empirica. Al momento ci sono pochi dati comparativi per i farmaci disponibili. Esistono prove considerevoli che indicano la ritenzione di Na+ come colpevole comune e alcuni dati supportano diuretici aggiuntivi o alfa-blocco nell'ipertensione resistente, sebbene principalmente aggiunti a due anziché a tre farmaci.20,29,30 Un'analisi retrospettiva delle combinazioni di due farmaci negli studi ha riportato che non fa differenza cosa è combinato con cosa. 31 Tuttavia, questa conclusione è in conflitto con l'idea che i farmaci per l'ipertensione rientrino in due categorie principali, agendo rispettivamente sulla renina e sui componenti del volume dell'ipertensione, e che i maggiori benefici possano essere derivati ​​dalla combinazione di farmaci di diverse categorie.10,32

Nonostante il successo dell'adozione dell'algoritmo di trattamento BHS/NICE per il trattamento dell'ipertensione, permane una sostanziale incertezza clinica sulla gestione clinica preferita delle persone con ipertensione resistente ai farmaci. Questa è una domanda importante perché tali pazienti sono a più alto rischio di eventi cardiovascolari. Le attuali linee guida riconoscono che attualmente non ci sono prove cliniche adeguate su cui basare le raccomandazioni per il trattamento farmacologico di quarta linea preferito per quelli con ipertensione resistente.

È possibile che non faccia alcuna differenza quale farmaco venga aggiunto come trattamento di quarta linea e che la risposta, in media, sia la stessa per tutte le classi. In alternativa, è anche possibile che una classe di farmaci sia sempre superiore a tutte le altre perché il meccanismo alla base dell'ipertensione resistente è comune a tutti i pazienti. A questo proposito, un punto di vista popolare è che l'ipertensione resistente è invariabilmente dovuta a un'eccessiva ritenzione di sodio e quindi "un'ulteriore terapia diuretica" sarà sempre il trattamento più efficace. Una terza possibilità è che l'ipertensione resistente sia uno stato eterogeneo e che lo studio delle risposte medie nelle coorti negli studi clinici mascheri differenze sostanziali tra i singoli pazienti.

A questo proposito, questo studio affronterà l'ipotesi che lo stato reninico del paziente definisca la risposta al trattamento di 4a linea nell'ipertensione resistente, cioè che un basso livello di renina predice la ritenzione di sodio e la migliore risposta alla terapia diuretica, mentre un alto livello di renina predice una migliore risposta ai farmaci che sopprimono la renina, cioè un β-bloccante.

Ipotesi e nuovi aspetti del processo

L'ipotesi principale dello studio è che la causa più comune di ipertensione resistente sia l'eccessiva ritenzione di Na+ e che un'ulteriore terapia diuretica (spironolattone utilizzato in questo studio) sarà superiore ad altri potenziali "farmaci aggiuntivi" per le persone con pressione sanguigna inadeguata controllo nonostante il trattamento con dosi ottimali o più alte tollerate delle tre classi di farmaci raccomandate dall'algoritmo di trattamento BHS/NICE, vale a dire A+C+D.

L'obiettivo secondario principale è utilizzare le misurazioni della renina plasmatica per valutare una regola 'α, β, ∆' per la selezione del farmaco di 4a linea per i pazienti con ipertensione resistente ai farmaci - dove α rappresenta α-blocco, β rappresenta β-blocco e ∆ rappresenta "ulteriore terapia diuretica" come sopra citato. La principale ipotesi secondaria afferma che la renina plasmatica (misurata su uno sfondo di 3 farmaci, cioè A+C+D), predirà il farmaco di quarta linea più efficace. Proponiamo che:

L'α-blocco sarà il farmaco di quarta linea più efficace per abbassare la pressione arteriosa nei pazienti nel terzile medio della renina plasmatica, dovrebbe essere ≥20 mU/L ma

Lo studio valuterà anche se l'uso di routine della renina plasmatica per prevedere il miglior trattamento nei singoli pazienti con ipertensione resistente sarà più conveniente rispetto all'uso indiscriminato di un'ulteriore terapia diuretica come farmaco di quarta linea preferito per tutti i pazienti.

Infine lo studio esaminerà se la valutazione non invasiva dei parametri emodinamici indicativi della ritenzione di sodio e dello stato del volume, ovvero gittata cardiaca, resistenza periferica e bioimpedenza, possa essere utilizzata per prevedere la risposta a ciascun farmaco nella sequenza α, β, ∆.