Optimal behandling for lægemiddelresistent hypertension (PATHWAY2)

I offentliggjorte undersøgelser over hele verden opnår størstedelen af ​​patienter med hypertension ikke målblodtryk. Ifølge de fleste retningslinjer, inklusive NICE, er målblodtrykket 130/80 mmHg hos patienter med diabetes, 140/90 mmHg hos andre patienter. I Storbritannien er der i øjeblikket mindst 3 millioner mennesker med behandlet hypertension, hvis blodtryk ikke er kontrolleret. Et betydeligt antal af disse patienter vil have lægemiddelresistent hypertension, defineret som:

"et blodtryk, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret til anbefalede behandlingsmål på trods af behandling med maksimalt anbefalede og tolererede doser af 3 lægemidler i henhold til de nuværende BHS/NICE retningslinjer og behandlingsalgoritme, dvs. (*ACE-hæmmer eller *ARB eller direkte reninhæmmer + *CCB + Diuretikum (ethvert vanddrivende middel undtagen spironolacton), dvs. A+C+D)".

(*hvor ACE-hæmmer=angiotensinkonverterende enzymhæmmer, ARB=angiotensinreceptorblokker, CCB=calciumkanalblokker)

Årsagerne til behandlingsresistens er ukendte, og valget af fjerdelinjes lægemiddel er næsten udelukkende empirisk. På nuværende tidspunkt er der kun få sammenlignelige data for tilgængelige lægemidler. Der er betydelige beviser, der peger på Na+-retention som en almindelig synder, og nogle data understøtter yderligere diuretika eller alfa-blokade ved resistent hypertension, dog hovedsageligt tilføjet til to i stedet for tre lægemidler.20,29,30 En retrospektiv analyse af kombinationer af to lægemidler i forsøg rapporterede, at det ikke gør nogen forskel, hvad der kombineres med hvad. 31 Denne konklusion er imidlertid i modstrid med synspunktet om, at lægemidler til hypertension falder i to hovedkategorier, der henholdsvis virker på renin- og volumenkomponenterne af hypertension, og at de fleste fordele kan opnås ved at kombinere lægemidler fra forskellige kategorier.10,32

På trods af den vellykkede vedtagelse af BHS/NICE-behandlingsalgoritmen til behandling af hypertension, er der fortsat betydelig klinisk usikkerhed om den foretrukne kliniske behandling af mennesker med lægemiddelresistent hypertension. Dette er et vigtigt spørgsmål, fordi sådanne patienter har den højeste risiko for kardiovaskulære hændelser. De nuværende retningslinjer anerkender, at der i øjeblikket ikke er tilstrækkelige kliniske forsøgsbeviser til at basere anbefalinger for den foretrukne 4. linje lægemiddelbehandling til dem med resistent hypertension.

Det er muligt, at det ikke gør nogen forskel, hvilket lægemiddel der tilsættes som fjerdelinjebehandling, og at responsen i gennemsnit vil være den samme for alle klasser. Alternativt er det også muligt, at én klasse af lægemidler altid vil være overlegen i forhold til alle de andre, fordi mekanismen, der understøtter resistent hypertension, er fælles for alle patienter. I denne henseende er en populær opfattelse, at resistent hypertension uvægerligt skyldes overdreven natriumretention, og derfor vil "yderligere diuretikabehandling" altid være den mest effektive behandling. En tredje mulighed er, at resistent hypertension er en heterogen tilstand, og at undersøgelsen af ​​gennemsnitlige responser i kohorter i kliniske undersøgelser maskerer væsentlige individuelle patientforskelle.

Med hensyn til dette vil denne undersøgelse adressere hypotesen om, at patientens reninstatus definerer responsen på 4. liniebehandling ved resistent hypertension, dvs. at lavt renin forudsiger natriumretention og den bedste respons på diuretikabehandling, hvorimod høj renin forudsiger en bedre respons på lægemidler, der undertrykker renin, dvs. en β-blokker.

Hypotese og nye aspekter af retssagen

Studiets primære hypotese er, at den hyppigste årsag til resistent hypertension er overdreven Na+-retention, og at yderligere diuretikabehandling (spironolacton brugt i denne undersøgelse) vil være bedre end andre potentielle "tillægsmedicin" til mennesker med utilstrækkeligt blodtryk kontrol trods behandling med optimale eller højest tolererede doser af de tre lægemiddelklasser anbefalet af BHS/NICE behandlingsalgoritmen, dvs. A+C+D.

Det primære sekundære mål er at bruge plasma-reninmålinger til at evaluere en 'α, β, ∆'-regel for udvælgelsen af ​​4. linjes lægemiddel til patienter med lægemiddelresistent hypertension - hvor α repræsenterer α-blokade, β repræsenterer β-blokade og ∆ repræsenterer "yderligere diuretisk terapi" som citeret ovenfor. Den primære sekundære hypotese siger, at plasmarenin (målt på baggrund af 3 lægemidler, dvs. A+C+D), vil forudsige det mest effektive lægemiddel i 4. linje. Vi foreslår, at:

α-blokade vil være det mest effektive 4. linjes lægemiddel til at sænke BP hos patienter i midten af ​​tertilen af ​​plasmarenin, forventet at være ≥20mU/L, men

Undersøgelsen vil også evaluere, om den rutinemæssige brug af plasmarenin til at forudsige den bedste behandling hos individuelle patienter med resistent hypertension vil være mere omkostningseffektiv end at bruge yderligere diuretikabehandling vilkårligt som det foretrukne 4. linje lægemiddel for alle patienter.

Endelig vil undersøgelsen undersøge, om ikke-invasiv vurdering af hæmodynamiske parametre, der indikerer natriumretention og volumenstatus, dvs. hjertevolumen, perifer resistens og bioimpedans, kan bruges til at forudsige responsen på hvert lægemiddel i α, β, ∆-sekvensen.