Optimale Behandlung von medikamentenresistenter Hypertonie (PATHWAY2)

In veröffentlichten Umfragen auf der ganzen Welt erreicht die Mehrheit der Patienten mit Bluthochdruck den Zielblutdruck nicht. Gemäß den meisten Richtlinien, einschließlich NICE, liegt der Zielblutdruck bei Patienten mit Diabetes bei 130/80 mmHg, bei anderen Patienten bei 140/90 mmHg. Im Vereinigten Königreich gibt es derzeit mindestens 3 Millionen Menschen mit behandeltem Bluthochdruck, deren Blutdruck nicht kontrolliert wird. Eine beträchtliche Anzahl dieser Patienten wird arzneimittelresistente Hypertonie haben, definiert als:

„ein Blutdruck, der trotz Behandlung mit maximal empfohlenen und tolerierten Dosen von 3 Arzneimitteln gemäß den aktuellen BHS/NICE-Richtlinien und dem Behandlungsalgorithmus, d. h. (*ACE-Hemmer oder *ARB oder direkter Renin-Hemmer + *CCB + Diuretikum (jedes Diuretikum außer Spironolacton), d.h. A+C+D)".

(*wobei ACE-Hemmer = Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, ARB = Angiotensin-Rezeptorblocker, CCB = Calciumkanalblocker)

Die Ursachen der Behandlungsresistenz sind unbekannt, und die Wahl des Medikaments der vierten Linie ist fast ausschließlich empirisch. Derzeit gibt es nur wenige Vergleichsdaten für verfügbare Medikamente. Es gibt zahlreiche Beweise, die auf eine Na+-Retention als häufige Ursache hindeuten, und einige Daten unterstützen zusätzliche Diuretika oder eine Alpha-Blockade bei resistenter Hypertonie, obwohl sie hauptsächlich zwei und nicht drei Medikamenten hinzugefügt wurden.20,29,30 Eine retrospektive Analyse von Zweierkombinationen in Studien ergab, dass es keinen Unterschied macht, was mit was kombiniert wird. 31 Diese Schlussfolgerung widerspricht jedoch der Ansicht, dass Medikamente gegen Bluthochdruck in zwei Hauptkategorien fallen, die jeweils auf die Renin- und Volumenkomponenten von Bluthochdruck einwirken, und dass der größte Nutzen aus der Kombination von Medikamenten aus verschiedenen Kategorien gezogen werden kann.10,32

Trotz der erfolgreichen Einführung des BHS/NICE-Behandlungsalgorithmus für die Behandlung von Bluthochdruck bleibt eine erhebliche klinische Unsicherheit über das bevorzugte klinische Management von Menschen mit arzneimittelresistentem Bluthochdruck. Dies ist eine wichtige Frage, da solche Patienten das höchste Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse haben. Die aktuellen Leitlinien erkennen an, dass es derzeit keine ausreichende Evidenz aus klinischen Studien gibt, auf der Empfehlungen für die bevorzugte medikamentöse Behandlung der vierten Linie für Patienten mit resistenter Hypertonie basieren könnten.

Es ist möglich, dass es keinen Unterschied macht, welches Medikament als Viertlinienbehandlung hinzugefügt wird, und dass das Ansprechen im Durchschnitt für alle Klassen gleich ist. Alternativ ist es auch möglich, dass eine Medikamentenklasse allen anderen immer überlegen ist, weil der Mechanismus, der resistenter Hypertonie zugrunde liegt, allen Patienten gemeinsam ist. In dieser Hinsicht ist eine verbreitete Ansicht, dass resistenter Bluthochdruck immer auf eine übermäßige Natriumretention zurückzuführen ist und daher eine „weitere diuretische Therapie“ immer die wirksamste Behandlung sein wird. Eine dritte Möglichkeit besteht darin, dass resistenter Bluthochdruck ein heterogener Zustand ist und dass die Untersuchung des durchschnittlichen Ansprechens in Kohorten in klinischen Studien wesentliche individuelle Patientenunterschiede verschleiert.

Im Hinblick darauf wird diese Studie die Hypothese behandeln, dass der Reninstatus des Patienten das Ansprechen auf die Behandlung der vierten Linie bei resistenter Hypertonie definiert, d. h. dass niedriges Renin eine Natriumretention und das beste Ansprechen auf eine diuretische Therapie vorhersagt, während ein hohes Renin ein besseres vorhersagt Reaktion auf Medikamente, die Renin unterdrücken, d. h. einen β-Blocker.

Hypothese und neue Aspekte des Prozesses

Die primäre Hypothese der Studie ist, dass die häufigste Ursache für resistenten Bluthochdruck eine übermäßige Na+-Retention ist und dass eine weitere diuretische Therapie (in dieser Studie verwendetes Spironolacton) anderen potenziellen „Add-on-Medikamenten“ für Menschen mit unzureichendem Blutdruck überlegen sein wird Kontrolle trotz Behandlung mit optimalen oder höchsten verträglichen Dosen der drei vom BHS/NICE-Behandlungsalgorithmus empfohlenen Wirkstoffklassen, d. h. A+C+D.

Das wichtigste sekundäre Ziel ist die Verwendung von Plasma-Renin-Messungen zur Bewertung einer „α, β, ∆“-Regel für die Auswahl des Medikaments der 4. Linie für Patienten mit arzneimittelresistentem Bluthochdruck – wobei α für die α-Blockade, β für die β-Blockade und ∆ steht steht für "weitere diuretische Therapie", wie oben zitiert. Die sekundäre Haupthypothese besagt, dass Plasma-Renin (gemessen vor einem Hintergrund von 3 Medikamenten, d.h. A+C+D), wird das wirksamste Medikament der 4. Linie vorhersagen. Das schlagen wir vor:

Die α-Blockade wird das wirksamste Medikament der 4. Linie zur Senkung des Blutdrucks bei Patienten im mittleren Tertil des Plasma-Renins sein, von dem jedoch ein Wert von ≥ 20 mU/l erwartet wird

Die Studie wird auch bewerten, ob die routinemäßige Verwendung von Plasma-Renin zur Vorhersage der besten Behandlung bei einzelnen Patienten mit resistenter Hypertonie kosteneffektiver ist als die unterschiedslose Verwendung einer weiteren diuretischen Therapie als bevorzugtes Medikament der 4. Linie für alle Patienten.

Schließlich wird die Studie untersuchen, ob die nicht-invasive Bewertung hämodynamischer Parameter, die auf die Natriumretention und den Volumenstatus hinweisen, d. h. Herzzeitvolumen, peripherer Widerstand und Bioimpedanz, verwendet werden kann, um die Reaktion auf jedes Medikament in der α, β, ∆-Sequenz vorherzusagen.