RTS、S / AS01E候補ワクチンの実施前の、特に重要な有害事象として指定された疾患、入院または死亡につながる他の有害事象、およびアフリカの小児における髄膜炎の調査研究

関心のある結果 (AESI、入院または死亡につながるその他の AE、および髄膜炎) とマラリアの罹患率および死亡率に関するデータは、5 歳未満 (<) の子供の積極的かつ強化された入院監視を通じて取得されます。 アクティブサーベイランスに登録されている子供たちは、44 か月間、定期的に自宅を訪問されます。 家庭訪問に加えて、この期間中の医療施設へのすべての訪問と入院が記録されます。 その後、入院のみを継続的に監視します。就学終了まで、または子が5歳に達する日のいずれか早い方まで。 強化された入院監視に登録されたすべての子供について、すべての入院イベントが全研究期間中に記録されます。 プロトコルの概要は、プロトコル修正 4 (2015 年 12 月 11 日付け) の情報で更新されました。

修正 3 の根拠:

• 参加者の募集が変更されました: 約 20,000 人の子供が 6-12 週間のグループ (DTP/HepB/Hib ワクチンの最初の投与で識別される) の積極的な監視に登録され、6-12 週間の RTS,S/AS01E の投与を模倣します。 12 週齢のグループ、および 5 ～ 17 か月のグループの 20,000 人の子供 (DTP/HepB/Hib ワクチンの最初の投与時に特定された選択された子供、または 5 ～ 18 ヶ月未満でキャッチアップに対応する子供) を模倣するRTS,S/AS01E を 5～17 か月齢のグループに投与。
• 「受動的監視」という用語は、「強化された入院監視」という用語に置き換えられました。
• 髄膜炎症例の症例定義、確認、および実験室調査（病因の特定を含む）が明確化されています。 それに応じて、髄膜炎に関連する目標と結果が変更されました。
• AESI のケース確認が明確になりました。
• AESIまたは髄膜炎の場合、試験手順に従って採血を実施することが明確化されました。 神経学的 AESI または髄膜炎の場合、通常の診療の一環として脳脊髄液 (CSF) サンプルを採取すると、サンプルの一部が保存されます。 採血に関連する重大な有害事象のみが収集されます。
• サンプルサイズと研究デザインによる制限については、さらに議論されています。
• 目的、結果、および方法論の明確性、一貫性、および比較可能性のために、プロトコル修正 3 のテキストは、EPI-MALARIA-002 (115055) で EPI-MALARIA-003 (115056) プロトコルに合わせられました。

修正 4 の根拠:

• 背景セクションは、第 III 相試験 MALARIA-055 の事後分析から得られた脳マラリアに関するデータで更新されました。
• 髄膜炎の可能性を推定するため、およびRDTおよび/または顕微鏡検査を使用して脳マラリアの発生率を推定するために、追加の二次目的が追加されました。
• 設計と解析は、RTS,S/AS01E の 4 回目の投与の実施を考慮して修正されました。 さらに、最後の投与後のフォローアップ期間は、EPI-MAL-003 に登録された子供のフォローアップ期間に対応するように延長されました (つまり、 RTS、S/AS01E の 4 回目の投与から 24 か月後）。 実際、RTS,S/AS01E の最後の投与から 12 か月および 24 か月後の家庭訪問は、リスク ウィンドウ期間が長く、被験者が医療機関を受診しなければ特定されなかった可能性がある、プロトコルで定義された疾患を把握するのに役立ちます。ワクチンの効果を評価するためにマラリアエピソードの発生を監視します。 研究集団の年齢はそれに応じて調整されています (< 5 歳)。
• 研究に参加しているサイトに関するセクションは、中程度から高度のマラリア感染に制限された SSA における 3 ～ 5 の異なる設定での RTS、S/AS01E のパイロット実装の SAGE/MPAC 勧告に従って更新されました。
• すべての子供の体温を体系的に測定するための地域医療従事者のトレーニングを含む、マラリア症例を検出するための家庭訪問に関連する活動、およびマラリア検査の利用可能性は、EPI-MAL-003 プロトコルとの整合性のために明確化されています。
• EPI-MAL-005 のために計画された年次訪問中にのみ検出されたマラリア症例は、EPI-MAL-002 の分析には含まれないことが明らかになりました。 ただし、EPI-MAL-002 でスケジュールされた家庭訪問と一致する EPI-MAL-005 家庭訪問中にマラリアの症例が検出された場合、イベントは EPI-MAL-002 に記録されます。
• マラリアの治療に関する WHO ガイドラインの第 3 版 (2015 年) に従って、マラリアの症例定義が改訂されました。 さらに、脳性マラリアの症例定義が追加されました。
• 外部の専門家パネルによるケースの確認が明確になりました。
• 重度/脳性マラリアの症例および入院または死亡につながるその他の有害事象は、外部の専門家委員会によって審査されることが明らかになりました。
• 入院または死亡、髄膜炎およびマラリアの罹患率および死亡率につながる他のAEの発生率は、ヘモグロビン症の子供およびHIV陽性の子供のサブ集団で監視されます。
• 共同主要目的の分析に関するセクションは、感度分析としての結果に基づいて追加のリスク期間が考慮されることを言及するために改訂されました。
• 副次的な目的の分析に関するセクションは、eCRF で収集された情報に沿って、モデルで考慮される可能性のある潜在的な変数を明確にするため、および脳マラリアの発生率の推定のために改訂されました。
• DTP/HepB/Hib ワクチンの 3 回目の投与 (6-12 週群) の 6 か月後、または 6 か月後に、すべての被験者で収集されたデータを使用して中間解析が行われることが明らかになりました。 V3 (5-17 ヶ月グループ)。
• 欠落データの処理に関するセクションが改訂されました。
• 季節性マラリアの化学予防に関するデータが収集されることが明らかになりました。

その他の変更は、簡素化、明確化、または一貫性のために行われました。

修正 5 の根拠:

• WHO のパイロット実施との相乗効果を得るために、RTS,S/AS01E ワクチンが実施される予定の地域では、少なくとも 20,000 人の子供が登録され、積極的な監視下にある 40,000 人の子供から 30,000 人の子供の研究規模が縮小されました。 30,000 人の子供のうち、約 15,000 人の子供 (ワクチンが実施される場所に少なくとも 10,000 人の子供がいる) が 6 ～ 12 週間のグループ (この年齢グループの背景データを収集するため) に登録され、約 15,000 人の子供 (ワクチンが実施される場所にいる子供) が登録されます。ワクチンが実施される場所で少なくとも 10,000 人の子供) が 5-17 ヶ月グループに登録されます (5-17 ヶ月齢グループでの RTS,S/AS01E の投与を模倣するため)。 研究サイズの更新には、複数のセクションが含まれます。 セクション 9.1 研究デザインおよびセクション 9.5 研究サイズ。
• 複数のセクションについて: RTS,S/AS01E ワクチンが MVIP を通じて 3 か国 (ガーナ、ケニア、マラウイ) で最初に導入されるという WHO の発表を受けて、国の数と研究施設の数が更新されました。
• 複数のセクションの場合: 全体および性別ごとの死亡率の推定値が追加されました。
• 複数のセクションの場合: インフォームド コンセント プロセスは、「署名済みまたは目撃済みで拇印付きの ICF」と明確化されています。
• 複数のセクションの場合: 「または同等の監視システム」が保健人口統計監視システム (HDSS) の後に追加され、「研究施設」または「研究地域」という用語が追加されました。
• 複数のセクションの場合: 置換戦略が更新されました。
• 複数のセクションの場合: 募集期間は、物流上の制約によりすべてのサイトで尊重できる/できないため、削除されました。
• 複数のセクションの場合: 国勢調査ラウンドは、年に 2 回ではなく、調査期間中に少なくとも年に 1 回スケジュールされることが明確になりました。
• セクション 6 のマイルストーンが更新されました。
• RTS,S/AS01E の臨床開発のセクション 7.2 安全性結果に、「脳マラリアを含む重度のマラリア」および「性別による全体的な死亡率」に関する新しいサブセクションが追加されました。
• 「入院の原因を説明する」および「脳マラリアの発生率を推定する」の「第 2 の目的」の文言が変更され、第 2 の目的「全体的および性別ごとの死因を説明する」がセクションに追加されました。 8.2 およびセクション 4 要約の対応する部分。
• セクション 8.2 副次的な目的とセクション 4 要約の対応する部分の冒頭の段落が更新されました。
• 「入院の発生」および「死亡の発生」に関する最後の 2 つの「研究変数」/「研究エンドポイント」の文言は、セクション 9.3.2 およびセクション 4 要約の対応する部分で修正されました。
• セクション 9.2.1 研究対象集団: 「研究施設ごとの推定年間出生コホート」(表 2) に関するテキストが削除され、選択された国の計画された施設数が削除されました。
• セクション 9.2.5.3 髄膜炎が編集され、新しい冒頭のパラグラフの追加、CSF 異常の徴候としての「混濁した肉眼的側面」の追加、臨床的に髄膜炎が疑われる症例には CSF サンプルが入手できず、代替診断がない被験者が含まれていることが明確化されました。
• 目的とエンドポイントの提示方法に一貫性を持たせ、複数のエンドポイントの繰り返しを避けるために、セクション 9.3.2 の 2 つのサブセクション 副次的評価項目：「RTS の実施前に積極的または強化された入院監視に含まれる小児において、S/AS01E」および「RTS の実施前に積極的監視に含まれる小児において、S/AS01E」は 1 つのサブに置き換えられました。セクション：「RTS、S / AS01Eの実施前の調査地域に住む子供たち」、その後にすべての副次評価項目。
• セクション9.4.3で EPI-MAL-005で評価されたパラメータに、研究EPI-MAL-005「降雨などの環境要因の変化」が追加されました。
• セクション 9.5 研究規模は、上記の箇条書き 1 に示すように更新され、次のいずれかに基づく用量投与後に観察された事象の発生率の推定値がより詳細に更新されました。表 6 ～ 9 の 17,250 人の子供。
• セクション 9.7.6 の二次安全目標の分析が更新されました。これには、全体的および性別による脳マラリアの死因の分析が含まれます。

最後に、研究担当者の変更がプロトコルの表紙に含まれています

修正の根拠 6

ブルキナファソの EPI-MAL-002 研究サイトが研究を早期に終了し、RTS,S/AS01E が MVIP を通じて導入される国の 1 つであるマラウイのサイトが、研究を早期に終了することを文書化するために、議定書修正 6 が導入されました。研究に参加しないでください。

GSK は、WHO と合意して、ブルキナファソにある 2 つのサイトでの EPI-MAL-002 試験を終了することを決定しました。 のうなとさぽね。 手短に言えば、ブルキナファソの施設は研究終了まで EPI-MAL-002 への参加を継続することが以前に決定されていました。 ただし、MVIP がこの国で実施されないことを考えると、追加のデータを収集する科学的価値はありません (ブルキナファソで収集された EPI-MAL-002 データは、ビフォア アフター分析にも生成にも使用されません)。 EPI-MAL-003研究の他の分析を知らせるEPI-MAL-002指標の）。 そのため、ブルキナファソのサイトでの EPI-MAL-002 研究は早期に終了し、これらのサイトで現在までに収集および記録されたデータは、説明的な方法で報告されます。

MVIP に合わせて、RTS,S/AS01E ワクチンが実施される予定の 3 カ国 (ガーナ、ケニア、マラウイ) から GSK 第 IV 相試験の試験実施地が選択されました。 マラウイでの RTS,S/AS01E ワクチンの実施日が 2018 年 10 月に計画されたことを考慮すると、EPI-MAL-002 研究でマラウイで収集される可能性のあるベースライン データは、この研究の前後の比較に関連するにはあまりにも限定的です。国。 したがって、GSK は WHO と合意して、ガーナとケニアでの EPI-MAL-002 研究の実施に焦点を当てることを決定し、マラウイで研究を開始するのではなく、マラウイのサイトからの予想されるサンプル サイズを部分的に相殺するために、高いリクルートメントを使用しました。ケニア（コンベワ）とガーナ（キンタンポ）のサイトから観察され、ガーナ（ナヴロンゴ）で加入を拡大しているため、前後の比較研究力への影響が制限されています。