En overvågningsundersøgelse af sygdomme specificeret som uønskede hændelser af særlig interesse, af andre uønskede hændelser, der fører til hospitalsindlæggelse eller død, og af meningitis hos børn i Afrika før implementering af RTS,S/AS01E-kandidatvaccinen

Resultaterne af interesse (AESI, andre AE, der fører til hospitalsindlæggelse eller død, og meningitis) samt data om malariasygelighed og -dødelighed vil blive indfanget gennem aktiv og forbedret indlæggelsesovervågning hos børn under (<) 5 år. Børn, der er tilmeldt aktiv overvågning, vil blive besøgt i deres hjem med jævne mellemrum i en periode på 44 måneder. Ud over hjemmebesøgene vil alle besøg og hospitalsindlæggelser på sundhedsfaciliteter blive registreret i denne periode. Derefter vil der kun være kontinuerlig overvågning af indlæggelser; op til studieslutningen eller frem til den dag, barnet fylder 5 år, alt efter hvad der indtræffer først. For alle børn, der er tilmeldt udvidet hospitalsovervågning, vil alle indlæggelseshændelser blive registreret i løbet af den samlede undersøgelsesperiode. Protokolresuméet er blevet opdateret med protokolændring 4 (dateret 11. december 2015) information:

Begrundelse for ændringsforslag 3:

• Deltagerrekruttering er blevet ændret: ca. 20.000 børn vil blive tilmeldt den aktive overvågning i 6-12 ugers gruppen (identificeret ved første administration af DTP/HepB/Hib-vaccine), for at efterligne administration af RTS,S/AS01E i 6- 12 ugers aldersgruppe og 20.000 børn i 5-17 måneders gruppen (enten udvalgte børn identificeret ved første administration af DTP/HepB/Hib-vaccine, eller børn i alderen 5 til <18 måneder og svarende til en catch-up), for at efterligne administration af RTS,S/AS01E i aldersgruppen 5-17 måneder.
• Begrebet "passiv overvågning" er erstattet af begrebet "forstærket overvågning af hospitalsindlæggelser".
• Casedefinitionerne, konstateringen og laboratorieundersøgelsen (herunder til bestemmelse af ætiologi) for meningitistilfælde er blevet afklaret. Målene og resultaterne relateret til meningitis er blevet ændret i overensstemmelse hermed.
• Sagskonstatering for AESI er afklaret.
• Det blev præciseret, at blodprøvetagning skal udføres i henhold til undersøgelsesprocedurerne i tilfælde af AESI eller meningitis. I tilfælde af neurologisk AESI eller meningitis, hvis en cerebrospinalvæske (CSF) prøve tages som en del af rutinepraksis, vil en del af prøven blive opbevaret. Kun alvorlige bivirkninger relateret til blodprøvetagning vil blive indsamlet.
• Begrænsninger på grund af stikprøvestørrelsen og undersøgelsens design er blevet yderligere diskuteret.
• For klarhed, konsekvens og sammenlignelighed i målene, resultaterne og metoderne er teksten til protokolændring 3 blevet tilpasset i EPI-MALARIA-002 (115055) med EPI-MALARIA-003 (115056)-protokollen.

Begrundelse for ændringsforslag 4:

• Baggrundsafsnittet er blevet opdateret med data om cerebral malaria fra en post-hoc analyse af fase III studiet MALARIA-055.
• Yderligere sekundære mål er blevet tilføjet til estimering af sandsynlig meningitis og estimering af forekomsten af ​​cerebral malaria ved brug af RDT og/eller mikroskopi.
• Designet og analysen er blevet ændret for at tage højde for implementering af en 4. dosis af RTS,S/AS01E. Derudover er opfølgningsperioden efter den sidste dosis blevet forlænget til at svare til opfølgningsperioden for de børn, der er indskrevet i EPI-MAL-003 (dvs. 24 måneder efter den 4. dosis af RTS,S/AS01E). Faktisk vil hjemmebesøg 12 måneder og 24 måneder efter den sidste RTS,S/AS01E-dosis hjælpe med at fange protokoldefinerede sygdomme, der kan have lange risikovinduer, og som måske ikke er blevet identificeret, hvis forsøgspersonen ikke besøgte en sundhedspleje facilitet og til at overvåge forekomsten af ​​malariaepisoder med henblik på evaluering af vaccineeffekt. Undersøgelsespopulationens alder er blevet tilpasset i overensstemmelse hermed (< 5 år).
• Afsnittet om steder, der deltager i undersøgelsen, blev opdateret efter SAGE/MPAC-anbefalinger fra pilotimplementeringer af RTS,S/AS01E i 3-5 forskellige indstillinger i SSA begrænset til moderat til høj overførsel af malaria.
• Aktiviteterne i forbindelse med hjemmebesøg for at opdage malariatilfælde, herunder uddannelse af sundhedspersonale i lokalsamfundet til systematisk måling af kropstemperatur for alle børn, og tilgængeligheden af ​​malariatests er blevet afklaret med henblik på tilpasning til EPI-MAL-003-protokollen.
• Det er blevet præciseret, at tilfælde af malaria kun opdaget under de årlige besøg, der er planlagt for EPI-MAL-005, ikke vil indgå i analysen af ​​EPI-MAL-002. Men hvis tilfældene af malaria opdages under et EPI-MAL-005 hjemmebesøg, der falder sammen med et hjemmebesøg planlagt i EPI-MAL-002, vil hændelserne blive fanget i EPI-MAL-002.
• Casedefinitionerne for malaria er blevet revideret i henhold til 3. udgave af WHOs retningslinjer for behandling af malaria (2015). Derudover er der tilføjet en case-definition for cerebral malaria.
• Det eksterne ekspertpanels sagsvurdering er blevet afklaret.
• Det er blevet afklaret, at alvorlige/cerebrale malariatilfælde og andre AE, der fører til hospitalsindlæggelse eller død, vil blive gennemgået af det eksterne ekspertpanel.
• Forekomsten af ​​andre AE, der fører til hospitalsindlæggelse eller død, meningitis og malaria morbiditet og dødelighed vil blive overvåget i underpopulationer af børn med hæmoglobinopatier og HIV-positive børn.
• Afsnittet om analyse af co-primære mål er blevet revideret for at nævne, at yderligere risikoperioder vil blive overvejet baseret på resultater som følsomhedsanalyser.
• Afsnittet om analyse af sekundære mål er blevet revideret for at afklare potentielle variabler, der kan overvejes for modeller, i overensstemmelse med information indsamlet i eCRF, og for at estimere forekomsten af ​​cerebral malaria.
• Det er blevet afklaret, at der vil blive udført en foreløbig analyse med de indsamlede data for alle forsøgspersoner efter 6 måneders opfølgning efter administration af dosis 3 af DTP/HepB/Hib-vaccine (6-12 ugers gruppe) eller 6 måneder efter V3 (5-17 måneders gruppe).
• Afsnittet om håndtering af manglende data er blevet revideret.
• Det er blevet afklaret, at data om sæsonbestemt malaria-kemoforebyggelse vil blive indsamlet.

Andre ændringer blev foretaget for at forenkle, præcisere eller konsistens.

Begrundelse for ændringsforslag 5:

• For at få en synergi med WHO-pilotimplementeringen blev undersøgelsesstørrelsen reduceret fra 40.000 til 30.000 børn i aktiv overvågning med mindst 20.000 børn tilmeldt, hvor RTS,S/AS01E-vaccinen vil blive implementeret. Blandt de 30.000 børn vil cirka 15.000 børn (med mindst 10.000 børn på steder, hvor vaccinen vil blive implementeret) blive tilmeldt i 6-12 ugers gruppen (for at indsamle baggrundsdata i denne aldersgruppe) og cirka 15.000 børn (med kl. mindst 10.000 børn på steder, hvor vaccinen vil blive implementeret) vil blive indskrevet i 5-17 måneders gruppen (for at efterligne administration af RTS,S/AS01E i aldersgruppen 5-17 måneder). Opdateringer af undersøgelsesstørrelse involverede flere sektioner, f.eks. Afsnit 9.1 Undersøgelsesdesign og Afsnit 9.5 Undersøgelsesstørrelse.
• For flere sektioner: antallet af lande og antallet af undersøgelsessteder er blevet opdateret efter WHO's meddelelse om, at RTS,S/AS01E-vaccinen først vil blive introduceret i 3 lande (Ghana, Kenya og Malawi) gennem MVIP.
• For flere sektioner: estimering af dødeligheden, samlet og efter køn, er tilføjet.
• For flere sektioner: processen med informeret samtykke er blevet tydeliggjort "underskrevet eller bevidnet og med tommelfingeraftryk i ICF".
• For flere sektioner: "eller tilsvarende overvågningssystem" er tilføjet efter Health and Demographic Surveillance System (HDSS), og udtrykket "undersøgelsessted(er)" eller "undersøgelsesområde" er tilføjet.
• For flere sektioner: Erstatningsstrategien er blevet opdateret.
• For flere sektioner: varigheden af ​​rekrutteringsperioden er blevet fjernet, da den kunne/kan ikke respekteres på alle steder på grund af logistiske begrænsninger.
• For flere sektioner: det blev præciseret, at tællingsrunder planlægges mindst én gang om året i studieperioderne i stedet for to gange om året.
• Milepælene i afsnit 6 er blevet opdateret.
• Nye underafsnit om "Svær malaria inklusive cerebral malaria" og "Samlet dødelighed efter køn" er tilføjet til afsnit 7.2 Sikkerhedsresultater af den kliniske udvikling af RTS,S/AS01E.
• Formuleringen af ​​"sekundære mål" om "beskrive årsagerne til hospitalsindlæggelse" og "estimere forekomsten af ​​cerebral malaria" er blevet ændret, og det sekundære mål "At beskrive dødsårsagerne, samlet og efter køn" er tilføjet i pkt. 8.2 og i den tilsvarende del af afsnit 4 Abstract.
• Det indledende afsnit af afsnit 8.2 Sekundære mål og den tilsvarende del af afsnit 4 abstract er blevet opdateret.
• Formuleringen af ​​de sidste to "undersøgelsesvariabler" / "undersøgelsens endepunkter" om "Forekomst af hospitalsindlæggelser" og "Forekomst af død" er blevet ændret i afsnit 9.3.2 og i den tilsvarende del af afsnit 4 sammendrag.
• I afsnit 9.2.1 Undersøgelsespopulation: teksten om "estimerede årlige fødselskohorter efter undersøgelsessted" (tabel 2) er blevet fjernet, med fjernelse af planlagte antal lokaliteter i udvalgte lande.
• Afsnit 9.2.5.3 Meningitis er blevet redigeret, herunder tilføjelse af et nyt indledende afsnit, tilføjelse af "grumset makroskopisk aspekt" som tegn på CSF-abnormitet og præcisering af, at klinisk mistænkte meningitistilfælde omfattede forsøgspersoner uden CSF-prøve tilgængelig og ingen alternativ diagnose.
• For at sikre overensstemmelse mellem den måde, målene og endepunkterne præsenteres på, og for at undgå at gentage flere endepunkter, er de to underafsnit i afsnit 9.3.2. Sekundære endepunkter: "Hos børn inkluderet i aktiv eller udvidet hospitalsindlæggelsesovervågning, før implementering af RTS,S/AS01E" og "Hos børn inkluderet i aktiv overvågning, før implementering af RTS,S/AS01E" er blevet erstattet af en under- afsnit: "Hos børn, der bor i undersøgelsesområdet, før implementering af RTS,S/AS01E", efterfulgt af alle de sekundære endepunkter.
• I afsnit 9.4.3 Undersøgelse EPI-MAL-005 "ændringer i miljøfaktorer såsom nedbør" er blevet tilføjet til parametrene vurderet i EPI-MAL-005.
• Afsnit 9.5 Studiestørrelsen er blevet opdateret som vist i punkt 1 ovenfor med flere detaljer om estimaterne af observerede forekomster af hændelser efter dosisadministration baseret på enten: 15.000 forsøgspersoner, 10.000 forsøgspersoner, den estimerede fødselskohorte på 11.500 forsøgspersoner og en estimeret fødselskohorte på 17.250 børn i tabel 6-9.
• Afsnit 9.7.6 Analyse af sekundære sikkerhedsmål er blevet opdateret, herunder analyse af cerebral malaria af dødsårsager, samlet og efter køn.

Endelig er ændringer i undersøgelsens personale medtaget på protokolforsiden

Begrundelse for ændringsforslag 6

Protokolændring 6 er blevet indført for at dokumentere, at EPI-MAL-002-undersøgelsesstederne i Burkina Faso vil afslutte undersøgelsen tidligt, og at steder i Malawi, et af de lande, hvor RTS,S/AS01E vil blive introduceret gennem MVIP vil ikke deltage i undersøgelsen.

GSK besluttede efter aftale med WHO at afslutte undersøgelsen EPI-MAL-002 på de to lokaliteter beliggende i Burkina Faso, dvs. Nouna og Sapone. Kort fortalt blev det tidligere besluttet, at Burkina Faso-steder ville fortsætte med at deltage i EPI-MAL-002 indtil undersøgelsens afslutning. Men da MVIP ikke vil blive gennemført i dette land, er der ingen videnskabelig værdi at indsamle yderligere data (EPI-MAL-002 data indsamlet i Burkina Faso vil hverken blive brugt til før-efter analyserne eller til genereringen af EPI-MAL-002-indikatorer, der informerer om eventuelle andre analyser af EPI-MAL-003-undersøgelsen). Derfor er undersøgelsen EPI-MAL-002 i Burkina Faso-steder blevet afsluttet tidligt, og data indsamlet og registreret til dato på disse steder vil blive rapporteret på en beskrivende måde.

For at tilpasse sig MVIP er studiestederne for GSK fase IV-studierne udvalgt fra de 3 lande, hvor RTS,S/AS01E-vaccinen vil blive implementeret (Ghana, Kenya og Malawi). I betragtning af, at RTS,S/AS01E-vaccineimplementeringsdatoen i Malawi var planlagt i oktober 2018, ville de baseline-data, der måtte blive indsamlet i Malawi i EPI-MAL-002-studiet, være for begrænset til at være relevante for før/efter sammenligningerne i denne Land. Derfor besluttede GSK efter aftale med WHO at fokusere gennemførelsen af ​​EPI-MAL-002-undersøgelsen i Ghana og Kenya, ikke at påbegynde undersøgelsen i Malawi og delvist kompensere for den forventede stikprøvestørrelse fra Malawi-steder ved at bruge den høje rekruttering observeret fra steder i Kenya (Kombewa) og Ghana (Kintampo) og udvide rekrutteringen i Ghana (Navrongo), hvilket begrænser indvirkningen på før/efter sammenligningsstudiekraften.