En övervakningsstudie av sjukdomar specificerade som biverkningar av särskilt intresse, av andra biverkningar som leder till sjukhusvistelse eller dödsfall och av meningit hos barn i Afrika innan RTS,S/AS01E-kandidatvaccinet implementeras

Resultaten av intresse (AESI, andra biverkningar som leder till sjukhusvistelse eller dödsfall och hjärnhinneinflammation) samt data om malariasjuklighet och dödlighet kommer att fångas genom aktiv och förbättrad övervakning av sjukhusvistelse hos barn under (<) 5 år. Barn som är inskrivna i aktiv övervakning kommer att besökas i deras hem med jämna mellanrum under en period av 44 månader. Utöver hembesöken kommer alla besök och sjukhusinläggningar på vårdinrättningar att registreras under denna period. Därefter kommer det att ske kontinuerlig övervakning av endast sjukhusvistelser; fram till studieslutet eller fram till den dag barnet fyller 5 år, beroende på vad som inträffar först. För alla barn som är inskrivna i utökad sjukhusvårdsövervakning kommer alla sjukhusinläggningshändelser att fångas under hela studieperioden. Protokollsammanfattningen har uppdaterats med protokolltillägg 4 (daterad 2015-11-11) information:

Skäl för ändringsförslag 3:

• Deltagarrekryteringen har ändrats: cirka 20 000 barn kommer att registreras i den aktiva övervakningen i 6-12 veckorsgruppen (identifierad vid första administrering av DTP/HepB/Hib-vaccin), för att efterlikna administrering av RTS,S/AS01E i 6- 12 veckors åldersgrupp och 20 000 barn i 5-17 månadersgruppen (antingen utvalda barn identifierade vid första administreringen av DTP/HepB/Hib-vaccin, eller barn i åldern 5 till <18 månader och motsvarande en ikapp), för att härma administrering av RTS,S/AS01E i åldersgruppen 5-17 månader.
• Begreppet "passiv övervakning" har ersatts med begreppet "förstärkt sjukhusvårdsövervakning".
• Falldefinitionerna, konstaterandet och laboratorieutredningen (inklusive för att fastställa etiologi) för meningitfall har förtydligats. Målen och resultaten relaterade till meningit har modifierats i enlighet med detta.
• Fallutredning för AESI har klargjorts.
• Det klargjordes att blodprovstagning ska utföras enligt studieprocedurer vid AESI eller meningit. Vid neurologisk AESI eller meningit, om ett prov från cerebrospinalvätska (CSF) tas som en del av rutinpraxis, kommer en del av provet att lagras. Endast allvarliga biverkningar relaterade till blodprovstagning kommer att samlas in.
• Begränsningar på grund av urvalsstorleken och studiens design har diskuterats ytterligare.
• För tydlighet, konsekvens och jämförbarhet i målen, resultaten och metoderna har texten i ändringsförslag 3 anpassats till EPI-MALARIA-002 (115055) med protokollet EPI-MALARIA-003 (115056).

Skäl för ändringsförslag 4:

• Bakgrundsdelen har uppdaterats med data om cerebral malaria från en post-hoc-analys av fas III-studien MALARIA-055.
• Ytterligare sekundära mål har lagts till för uppskattning av sannolik meningit och för uppskattning av förekomsten av cerebral malaria med hjälp av RDT och/eller mikroskopi.
• Designen och analysen har modifierats för att ta hänsyn till implementeringen av en fjärde dos av RTS,S/AS01E. Dessutom har uppföljningsperioden efter den sista dosen förlängts till att motsvara uppföljningsperioden för de barn som är inskrivna i EPI-MAL-003 (dvs. 24 månader efter den fjärde dosen av RTS,S/AS01E). Faktum är att hembesök 12 månader och 24 månader efter den sista RTS,S/AS01E-dosen hjälper till att fånga protokolldefinierade sjukdomar som kan ha långa riskperioder och som kanske inte har identifierats om patienten inte besökte en sjukvård anläggning och för att övervaka förekomsten av malariaepisoder för utvärdering av vaccinets effekt. Studiepopulationens ålder har anpassats därefter (< 5 år).
• Avsnittet om platser som deltar i studien uppdaterades efter SAGE/MPAC-rekommendationer från pilotimplementationer av RTS,S/AS01E i 3-5 distinkta inställningar i SSA begränsade till måttlig till hög överföring av malaria.
• Aktiviteterna relaterade till hembesök för att upptäcka malariafall, inklusive utbildning av hälso- och sjukvårdspersonal för systematisk mätning av kroppstemperatur hos alla barn, och tillgängligheten av malariatester har klargjorts för att anpassas till EPI-MAL-003-protokollet.
• Det har klargjorts att fall av malaria som endast upptäckts under de årliga besöken som planeras för EPI-MAL-005 inte kommer att inkluderas i analysen av EPI-MAL-002. Men om fallen av malaria upptäcks under ett EPI-MAL-005 hembesök som sammanfaller med ett hembesök planerat i EPI-MAL-002, kommer händelserna att fångas i EPI-MAL-002.
• Falldefinitionerna för malaria har reviderats, enligt den 3:e upplagan av WHO:s riktlinjer för behandling av malaria (2015). Dessutom har en falldefinition för cerebral malaria lagts till.
• Fallutredningen av den externa expertpanelen har förtydligats.
• Det har klargjorts att allvarliga/cerebrala malariafall och andra biverkningar som leder till sjukhusvistelse eller död kommer att granskas av den externa expertpanelen.
• Förekomsten av andra biverkningar som leder till sjukhusvistelse eller dödsfall, hjärnhinneinflammation och malariasjuklighet och mortalitet kommer att övervakas i subpopulationer av barn med hemoglobinopati och HIV-positiva barn.
• Avsnittet om analys av samprimära mål har reviderats för att nämna att ytterligare riskperioder kommer att övervägas baserat på resultat som känslighetsanalyser.
• Avsnittet om analys av sekundära mål har reviderats för att förtydliga potentiella variabler som kan övervägas för modeller, i linje med information som samlats in i eCRF, och för uppskattning av förekomsten av cerebral malaria.
• Det har klargjorts att en interimsanalys kommer att utföras med data som samlats in på alla försökspersoner efter 6 månaders uppföljning efter administrering av dos 3 av DTP/HepB/Hib-vaccin (6-12 veckors grupp), eller 6 månader efter V3 (5-17 månaders grupp).
• Avsnittet om hantering av saknad data har reviderats.
• Det har klargjorts att data om säsongsbetonad malariakemoprevention kommer att samlas in.

Andra ändringar gjordes för förenkling, förtydligande eller konsekvens.

Skäl för ändringsförslag 5:

• För att få en synergi med WHO:s pilotimplementering reducerades studiestorleken från 40 000 till 30 000 barn i aktiv övervakning med minst 20 000 barn inskrivna där RTS,S/AS01E-vaccinet kommer att implementeras. Bland de 30 000 barnen kommer cirka 15 000 barn (med minst 10 000 barn på platser där vaccinet kommer att implementeras) att skrivas in i 6-12 veckorsgruppen (för att samla in bakgrundsdata i denna åldersgrupp) och cirka 15 000 barn (med kl. minst 10 000 barn på platser där vaccinet kommer att implementeras) kommer att registreras i 5-17 månadersgruppen (för att efterlikna administrering av RTS,S/AS01E i åldersgruppen 5-17 månader). Uppdateringar av studiestorlek involverade flera avsnitt, t.ex. Avsnitt 9.1 Studiens utformning och avsnitt 9.5 Studiens storlek.
• För flera avsnitt: antalet länder och antalet studieplatser har uppdaterats efter WHO:s tillkännagivande att RTS,S/AS01E-vaccinet först kommer att introduceras i 3 länder (Ghana, Kenya och Malawi) genom MVIP.
• För flera avsnitt: uppskattning av dödligheten, totalt och efter kön, har lagts till.
• För flera sektioner: processen för informerat samtycke har förtydligats "signerad eller bevittnad och tummönstrad ICF".
• För flera avsnitt: "eller motsvarande övervakningssystem" har lagts till efter Health and Demographic Surveillance System (HDSS) och termen "studieplats(er)" eller "studieområde" har lagts till.
• För flera avsnitt: ersättningsstrategin har uppdaterats.
• För flera sektioner: rekryteringsperiodens längd har tagits bort, eftersom den kan/inte kan respekteras på alla platser på grund av logistiska begränsningar.
• För flera avsnitt: det förtydligades att folkräkningsomgångar schemaläggs minst en gång per år under studieperioderna istället för två gånger om året.
• Milstolparna i avsnitt 6 har uppdaterats.
• Nya underavsnitt om "Svår malaria inklusive cerebral malaria" och "Total dödlighet efter kön" har lagts till i avsnitt 7.2 Säkerhetsresultat av den kliniska utvecklingen av RTS,S/AS01E.
• Formuleringen av "sekundära mål" om "beskriv orsakerna till sjukhusvistelse" och "uppskatta förekomsten av cerebral malaria" har ändrats, och det sekundära målet "Att beskriva dödsorsaker, övergripande och efter kön" har lagts till i avsnittet 8.2 och i motsvarande del av avsnitt 4 Sammanfattning.
• Det inledande stycket i avsnitt 8.2 Sekundära mål och motsvarande del av avsnitt 4 Sammanfattning har uppdaterats.
• Formuleringen av de två sista "studievariablerna" / "studiens slutpunkter" om "Förekomst av sjukhusvistelser" och "Förekomst av dödsfall" har ändrats i avsnitt 9.3.2 och i motsvarande del av avsnitt 4 Sammanfattning.
• I avsnitt 9.2.1 Studiepopulation: texten om "Beräknade årliga födelsekohorter per studieplats" (tabell 2) har tagits bort, med borttagande av planerat antal platser i utvalda länder.
• Avsnitt 9.2.5.3 Meningit har redigerats, inklusive tillägg av ett nytt inledande stycke, tillägg av "grumlig makroskopisk aspekt" som ett tecken på CSF-avvikelse, och förtydligande av att kliniskt misstänkta meningitfall inkluderade patienter utan CSF-prov tillgängligt och ingen alternativ diagnos.
• För överensstämmelse mellan hur målen och endpoints presenteras, och för att undvika att flera endpoints upprepas, bör de två underavsnitten i avsnitt 9.3.2 Sekundära effektmått: "Hos barn som ingår i aktiv eller utökad övervakning av sjukhusvistelse, före implementering av RTS,S/AS01E" och "Hos barn som ingår i aktiv övervakning, före implementering av RTS,S/AS01E" har ersatts av en under- avsnitt: "Hos barn som bor i studieområdet, före implementering av RTS,S/AS01E", följt av alla sekundära effektmått.
• I avsnitt 9.4.3 Studie EPI-MAL-005 "förändringar i miljöfaktorer såsom nederbörd" har lagts till parametrarna som bedöms i EPI-MAL-005.
• Avsnitt 9.5 Studiestorlek har uppdaterats som visas i punkt 1 ovan med mer detaljer om uppskattningarna av observerad förekomst av händelser efter dosadministration baserat på antingen: 15 000 försökspersoner, 10 000 försökspersoner, den beräknade födelsekohorten på 11 500 försökspersoner och en beräknad födelsekohort av 17 250 barn i tabellerna 6-9.
• Avsnitt 9.7.6 Analys av sekundära säkerhetsmål har uppdaterats, inklusive analys av cerebral malaria av dödsorsaker, övergripande och efter kön.

Slutligen har förändringar i studiepersonalen tagits med på protokollets försättsblad

Skäl för ändringsförslag 6

Protokolländring 6 har införts för att dokumentera att EPI-MAL-002-studieplatserna i Burkina Faso kommer att avsluta studien i förtid och att platser i Malawi, ett av de länder där RTS,S/AS01E kommer att införas genom MVIP kommer att inte delta i studien.

GSK beslutade i samförstånd med WHO att avsluta studien EPI-MAL-002 på de två platser som ligger i Burkina Faso, d.v.s. Nouna och Sapone. Kortfattat har det tidigare beslutats att Burkina Faso-anläggningar skulle fortsätta att delta i EPI-MAL-002 tills studiens slut. Men med tanke på att MVIP inte kommer att genomföras i detta land, finns det inget vetenskapligt värde att samla in ytterligare data (EPI-MAL-002-data som samlats in i Burkina Faso kommer varken att användas för före-efter-analyser eller för generering av EPI-MAL-002-indikatorer som informerar eventuella andra analyser av EPI-MAL-003-studien). Därför har studien EPI-MAL-002 i Burkina Faso-platser avslutats tidigt och data som samlats in och registrerats hittills på dessa platser kommer att rapporteras på ett beskrivande sätt.

För att överensstämma med MVIP har studieplatserna för GSK fas IV-studierna valts ut från de 3 länder där RTS,S/AS01E-vaccinet kommer att implementeras (Ghana, Kenya och Malawi). Med tanke på att RTS,S/AS01E-vaccinets implementeringsdatum i Malawi planerades i oktober 2018, skulle baslinjedata som kan samlas in i Malawi i EPI-MAL-002-studien vara för begränsad för att vara relevant för före/efter-jämförelserna i denna Land. Därför beslutade GSK, i samförstånd med WHO, att fokusera genomförandet av EPI-MAL-002-studien i Ghana och Kenya, att inte initiera studien i Malawi och att delvis kompensera den förväntade urvalsstorleken från Malawi-platser genom att använda den höga rekryteringen observerades från platser i Kenya (Kombewa) och Ghana (Kintampo) och utökade rekryteringen i Ghana (Navrongo), vilket begränsar effekten på före/efter jämförelsestudier.