Eine Überwachungsstudie zu Krankheiten, die als unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse angegeben sind, zu anderen unerwünschten Ereignissen, die zu Krankenhausaufenthalten oder zum Tod führen, und zu Meningitis bei Kindern in Afrika vor der Implementierung des RTS,S/AS01E-Impfstoffkandidaten

Die interessierenden Ergebnisse (AESI, andere AE, die zu Krankenhauseinweisungen oder zum Tod führen, und Meningitis) sowie Daten zur Malariamorbidität und -sterblichkeit werden durch aktive und verstärkte Krankenhausüberwachung bei Kindern unter (<) 5 Jahren erfasst. Kinder, die in die aktive Überwachung eingeschrieben sind, werden während eines Zeitraums von 44 Monaten in regelmäßigen Abständen zu Hause besucht. Zusätzlich zu den Hausbesuchen werden in diesem Zeitraum alle Besuche und Krankenhausaufenthalte in Gesundheitseinrichtungen erfasst. Danach werden nur noch Krankenhausaufenthalte kontinuierlich überwacht; bis zum Studienende oder bis zur Vollendung des 5. Lebensjahres des Kindes, je nachdem, was zuerst eintritt. Für alle Kinder, die in die erweiterte Krankenhausüberwachung eingeschrieben sind, werden alle Krankenhausaufenthalte während des gesamten Studienzeitraums erfasst. Die Protokollzusammenfassung wurde mit Informationen zur Protokolländerung 4 (vom 11. Dezember 2015) aktualisiert:

Begründung für Änderungsantrag 3:

• Die Teilnehmerrekrutierung wurde geändert: Ungefähr 20.000 Kinder werden in die aktive Überwachung in der 6- bis 12-wöchigen Gruppe aufgenommen (identifiziert bei der ersten Verabreichung des DTP/HepB/Hib-Impfstoffs), um die Verabreichung von RTS,S/AS01E in der 6- bis 12-wöchigen Gruppe nachzuahmen. Altersgruppe von 12 Wochen und 20.000 Kinder in der Gruppe von 5 bis 17 Monaten (entweder ausgewählte Kinder, die bei der ersten Verabreichung des DTP/HepB/Hib-Impfstoffs identifiziert wurden, oder Kinder im Alter von 5 bis < 18 Monaten und entsprechend einer Nachholphase) zur Nachahmung Verabreichung von RTS,S/AS01E in der Altersgruppe von 5-17 Monaten.
• Der Begriff „passive Überwachung“ wurde durch den Begriff „erweiterte Krankenhausüberwachung“ ersetzt.
• Die Falldefinitionen, Feststellungen und Laboruntersuchungen (einschließlich zur Bestimmung der Ätiologie) für Meningitis-Fälle wurden präzisiert. Die Ziele und Ergebnisse in Bezug auf Meningitis wurden entsprechend geändert.
• Die Fallermittlung für AESI wurde präzisiert.
• Es wurde klargestellt, dass im Falle von AESI oder Meningitis eine Blutentnahme gemäß den Studienverfahren durchzuführen ist. Im Falle einer neurologischen AESI oder Meningitis wird im Rahmen der Routinepraxis eine Liquorprobe entnommen, ein Teil der Probe wird aufbewahrt. Es werden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Blutentnahme erfasst.
• Einschränkungen aufgrund der Stichprobengröße und des Studiendesigns wurden weiter diskutiert.
• Aus Gründen der Klarheit, Konsistenz und Vergleichbarkeit der Ziele, Ergebnisse und Methoden wurde der Text der Protokolländerung 3 in EPI-MALARIA-002 (115055) an das Protokoll EPI-MALARIA-003 (115056) angepasst.

Begründung für Änderungsantrag 4:

• Der Hintergrundabschnitt wurde mit Daten über zerebrale Malaria aus einer Post-hoc-Analyse der Phase-III-Studie MALARIA-055 aktualisiert.
• Zusätzliche sekundäre Ziele wurden zur Abschätzung einer wahrscheinlichen Meningitis und zur Abschätzung des Auftretens von zerebraler Malaria unter Verwendung von RDT und/oder Mikroskopie hinzugefügt.
• Das Design und die Analyse wurden modifiziert, um die Implementierung einer 4. Dosis von RTS,S/AS01E zu berücksichtigen. Darüber hinaus wurde die Nachbeobachtungszeit nach der letzten Dosis verlängert, um der Nachbeobachtungszeit der Kinder zu entsprechen, die in EPI-MAL-003 aufgenommen wurden (d. h. 24 Monate nach der 4. Dosis von RTS,S/AS01E). Tatsächlich helfen Hausbesuche 12 Monate und 24 Monate nach der letzten RTS,S/AS01E-Dosis, protokolldefinierte Krankheiten zu erfassen, die möglicherweise lange Risikofenster haben und möglicherweise nicht identifiziert wurden, wenn der Proband keine Gesundheitsversorgung aufgesucht hat Einrichtung und zur Überwachung des Auftretens von Malaria-Episoden zur Bewertung der Impfwirkung. Das Alter der Studienpopulation wurde entsprechend angepasst (< 5 Jahre).
• Der Abschnitt über die an der Studie teilnehmenden Standorte wurde gemäß den SAGE/MPAC-Empfehlungen von Pilotimplementierungen von RTS,S/AS01E in 3-5 unterschiedlichen Umgebungen in SSA aktualisiert, die auf eine mäßige bis hohe Übertragung von Malaria beschränkt sind.
• Die Aktivitäten im Zusammenhang mit Hausbesuchen zur Erkennung von Malariafällen, einschließlich der Schulung von Gesundheitspersonal der Gemeinde zur systematischen Messung der Körpertemperatur aller Kinder, und die Verfügbarkeit von Malariatests wurden zur Angleichung an das EPI-MAL-003-Protokoll präzisiert.
• Es wurde klargestellt, dass Malariafälle, die nur während der für EPI-MAL-005 geplanten jährlichen Besuche festgestellt wurden, nicht in die Analyse von EPI-MAL-002 einbezogen werden. Wenn die Malariafälle jedoch während eines EPI-MAL-005-Hausbesuchs festgestellt werden, der mit einem in EPI-MAL-002 geplanten Hausbesuch zusammenfällt, werden die Ereignisse in EPI-MAL-002 erfasst.
• Die Falldefinitionen für Malaria wurden gemäß der 3. Ausgabe der WHO-Richtlinien zur Behandlung von Malaria (2015) überarbeitet. Außerdem wurde eine Falldefinition für zerebrale Malaria hinzugefügt.
• Die Fallermittlung durch das externe Gutachtergremium ist geklärt.
• Es wurde klargestellt, dass schwere/zerebrale Malariafälle und andere AE, die zu Krankenhauseinweisungen oder zum Tod führen, vom externen Expertengremium überprüft werden.
• Die Inzidenz anderer AE, die zu Krankenhauseinweisungen oder Tod führen, Meningitis und Malaria-Morbidität und -Mortalität werden in Teilpopulationen von Kindern mit Hämoglobinopathien und HIV-positiven Kindern überwacht.
• Der Abschnitt über die Analyse von co-primären Zielen wurde überarbeitet, um zu erwähnen, dass zusätzliche Risikozeiträume basierend auf Ergebnissen als Sensitivitätsanalysen berücksichtigt werden.
• Der Abschnitt über die Analyse sekundärer Ziele wurde überarbeitet, um potenzielle Variablen zu verdeutlichen, die für Modelle berücksichtigt werden können, in Übereinstimmung mit den in eCRF gesammelten Informationen, und um die Inzidenz von zerebraler Malaria abzuschätzen.
• Es wurde klargestellt, dass eine Zwischenanalyse mit den Daten durchgeführt wird, die bei allen Probanden nach 6 Monaten Nachbeobachtung nach der Verabreichung von Dosis 3 des DTP/HepB/Hib-Impfstoffs (6-12-Wochen-Gruppe) oder 6 Monate danach erhoben werden V3 (Gruppe 5-17 Monate).
• Der Abschnitt zum Umgang mit fehlenden Daten wurde überarbeitet.
• Es wurde klargestellt, dass Daten zur saisonalen Malaria-Chemoprävention erhoben werden.

Andere Änderungen wurden zur Vereinfachung, Klarstellung oder Kohärenz vorgenommen.

Begründung für Änderungsantrag 5:

• Um eine Synergie mit der Pilotimplementierung der WHO zu erzielen, wurde die Studiengröße von 40.000 auf 30.000 Kinder in aktiver Überwachung reduziert, wobei mindestens 20.000 Kinder dort eingeschrieben sind, wo der RTS,S/AS01E-Impfstoff implementiert wird. Unter den 30.000 Kindern werden ungefähr 15.000 Kinder (mit mindestens 10.000 Kindern an Standorten, an denen der Impfstoff implementiert wird) in die 6-12-Wochen-Gruppe aufgenommen (um Hintergrunddaten in dieser Altersgruppe zu sammeln) und ungefähr 15.000 Kinder (mit at mindestens 10.000 Kinder an Standorten, an denen der Impfstoff implementiert wird) werden in die Gruppe der 5-17 Monate aufgenommen (um die Verabreichung von RTS,S/AS01E in der Altersgruppe der 5-17 Monate nachzuahmen). Aktualisierungen der Studiengröße betrafen mehrere Abschnitte, z. Abschnitt 9.1 Studiendesign und Abschnitt 9.5 Studiengröße.
• Für mehrere Abschnitte: Die Anzahl der Länder und der Studienzentren wurde nach der Ankündigung der WHO aktualisiert, dass der RTS,S/AS01E-Impfstoff zuerst in 3 Ländern (Ghana, Kenia und Malawi) über das MVIP eingeführt wird.
• Für mehrere Abschnitte: Schätzung der Sterblichkeitsrate insgesamt und nach Geschlecht hinzugefügt.
• Für mehrere Abschnitte: Der Prozess der informierten Zustimmung wurde klargestellt „signiert oder bezeugt und mit Daumenabdruck ICF“.
• Für mehrere Abschnitte: „oder gleichwertiges Überwachungssystem“ wurde nach Gesundheits- und Demografie-Überwachungssystem (HDSS) hinzugefügt, und der Begriff „Studienstandort(e)“ oder „Studienbereich“ wurde hinzugefügt.
• Für mehrere Abschnitte: Die Ersetzungsstrategie wurde aktualisiert.
• Für mehrere Abschnitte: Die Dauer des Einstellungszeitraums wurde entfernt, da sie aus logistischen Gründen nicht an allen Standorten eingehalten werden konnte/kann.
• Für mehrere Abschnitte: Es wurde klargestellt, dass Zensusrunden während der Studienzeiträume mindestens einmal jährlich statt zweimal jährlich vorgesehen sind.
• Die Meilensteine ​​in Abschnitt 6 wurden aktualisiert.
• Neue Unterabschnitte zu „Schwere Malaria einschließlich zerebraler Malaria“ und „Gesamtmortalität nach Geschlecht“ wurden Abschnitt 7.2 Sicherheitsergebnisse der klinischen Entwicklung von RTS,S/AS01E hinzugefügt.
• Die Formulierung der „sekundären Ziele“ zu „Beschreibung der Ursachen von Krankenhausaufenthalten“ und „Schätzung der Inzidenz von zerebraler Malaria“ wurde geändert, und das sekundäre Ziel „Beschreibung der Todesursachen insgesamt und nach Geschlecht“ wurde in Abschnitt hinzugefügt 8.2 und im entsprechenden Teil von Abschnitt 4 Zusammenfassung.
• Der einleitende Absatz von Abschnitt 8.2 Sekundäre Zielsetzungen und der entsprechende Teil von Abschnitt 4 Zusammenfassung wurden aktualisiert.
• Die Formulierung der letzten beiden „Studienvariablen“ / „Studienendpunkte“ zu „Auftreten von Hospitalisierungen“ und „Auftreten von Todesfällen“ wurde in Abschnitt 9.3.2 und im entsprechenden Teil von Abschnitt 4 Zusammenfassung geändert.
• In Abschnitt 9.2.1 Studienpopulation: Der Text zu „Geschätzte jährliche Geburtskohorten nach Studienort“ (Tabelle 2) wurde entfernt, wobei die geplante Anzahl von Zentren in ausgewählten Ländern entfernt wurde.
• Abschnitt 9.2.5.3 Meningitis wurde bearbeitet, einschließlich der Hinzufügung eines neuen einleitenden Absatzes, der Hinzufügung des „trüben makroskopischen Aspekts“ als Zeichen einer Liquoranomalie und der Klarstellung, dass Fälle mit klinischem Verdacht auf Meningitis Personen ohne verfügbare Liquorprobe und ohne alternative Diagnose umfassten.
• Aus Gründen der Konsistenz zwischen der Art und Weise, wie die Ziele und Endpunkte dargestellt werden, und um die Wiederholung mehrerer Endpunkte zu vermeiden, werden die beiden Unterabschnitte in Abschnitt 9.3.2 Sekundäre Endpunkte: „Bei Kindern, die vor der Umsetzung von RTS, S/AS01E in die aktive oder verstärkte Überwachung des Krankenhausaufenthalts einbezogen wurden“ und „Bei Kindern, die vor der Umsetzung von RTS, S/AS01E in die aktive Überwachung einbezogen wurden“ wurden durch einen Unterpunkt ersetzt. Abschnitt: „Bei Kindern, die im Untersuchungsgebiet leben, vor der Implementierung von RTS,S/AS01E“, gefolgt von allen sekundären Endpunkten.
• In Abschnitt 9.4.3 Die in EPI-MAL-005 bewerteten Parameter wurden um die Studie EPI-MAL-005 „Änderungen von Umweltfaktoren wie Niederschlag“ ergänzt.
• Abschnitt 9.5 Studiengröße wurde aktualisiert, wie in Aufzählungspunkt 1 oben gezeigt, mit mehr Details zu den Schätzungen der beobachteten Inzidenz von Ereignissen nach der Dosisverabreichung basierend auf entweder: 15.000 Probanden, 10.000 Probanden, der geschätzten Geburtskohorte von 11.500 Probanden und einer geschätzten Geburtskohorte von 17.250 Kinder in Tabellen 6-9.
• Abschnitt 9.7.6 Analyse der sekundären Sicherheitsziele wurde aktualisiert, einschließlich Analyse der Todesursachen bei zerebraler Malaria insgesamt und nach Geschlecht.

Schließlich wurden Änderungen im Studienpersonal auf dem Deckblatt des Protokolls aufgenommen

Begründung für Änderung 6

Protokolländerung 6 wurde eingeführt, um zu dokumentieren, dass die EPI-MAL-002-Studienstandorte in Burkina Faso die Studie vorzeitig beenden werden und dass die Standorte in Malawi, einem der Länder, in denen RTS,S/AS01E durch das MVIP eingeführt wird, dies tun werden nicht an der Studie teilnehmen.

GSK hat im Einvernehmen mit der WHO beschlossen, die Studie EPI-MAL-002 an den beiden Standorten in Burkina Faso, d. h. Substantiv und Sapone. Kurz gesagt, es wurde zuvor entschieden, dass Standorte in Burkina Faso bis zum Ende der Studie weiterhin an EPI-MAL-002 teilnehmen würden. Da das MVIP in diesem Land jedoch nicht durchgeführt wird, hat es keinen wissenschaftlichen Wert, zusätzliche Daten zu sammeln (die in Burkina Faso gesammelten EPI-MAL-002-Daten werden weder für die Vorher-Nachher-Analysen noch für die Generierung verwendet von EPI-MAL-002-Indikatoren, die in andere Analysen der EPI-MAL-003-Studie einfließen). Daher wurde die Studie EPI-MAL-002 an Standorten in Burkina Faso vorzeitig beendet und die bisher an diesen Standorten gesammelten und aufgezeichneten Daten werden in beschreibender Weise berichtet.

Zur Abstimmung mit dem MVIP wurden die Studienzentren für die Phase-IV-Studien von GSK aus den 3 Ländern ausgewählt, in denen der RTS,S/AS01E-Impfstoff implementiert wird (Ghana, Kenia und Malawi). In Anbetracht dessen, dass das Implementierungsdatum des RTS,S/AS01E-Impfstoffs in Malawi für Oktober 2018 geplant war, wären die Basisdaten, die in Malawi in der EPI-MAL-002-Studie erhoben werden könnten, zu begrenzt, um für die Vorher/Nachher-Vergleiche in dieser Studie relevant zu sein Land. Daher hat GSK im Einvernehmen mit der WHO beschlossen, die Durchführung der EPI-MAL-002-Studie auf Ghana und Kenia zu konzentrieren, die Studie nicht in Malawi zu initiieren und die erwartete Stichprobengröße von Malawi-Standorten teilweise durch die Nutzung der hohen Rekrutierung zu kompensieren von Standorten in Kenia (Kombewa) und Ghana (Kintampo) beobachtet und die Rekrutierung in Ghana (Navrongo) erweitert, wodurch die Auswirkung auf die Aussagekraft der Vorher/Nachher-Vergleichsstudie begrenzt wird.