Un estudio de vigilancia de enfermedades especificadas como eventos adversos de especial interés, de otros eventos adversos que conducen a hospitalización o muerte, y de meningitis en niños en África antes de la implementación de la vacuna candidata RTS,S/AS01E

Los resultados de interés (AESI, otros AA que conducen a la hospitalización o la muerte, y meningitis), así como los datos sobre la morbilidad y la mortalidad por paludismo, se captarán mediante una vigilancia activa y mejorada de las hospitalizaciones en niños menores de (<) 5 años. Los niños inscritos en vigilancia activa serán visitados en su hogar a intervalos regulares durante un período de 44 meses. Además de las visitas domiciliarias, se registrarán todas las visitas y hospitalizaciones a los establecimientos de salud durante este período. A partir de ese momento, solo habrá un seguimiento continuo de las hospitalizaciones; hasta el término de los estudios o hasta el día en que el niño cumpla 5 años de edad, lo que ocurra primero. Para todos los niños inscritos en la vigilancia de hospitalización mejorada, todos los eventos de hospitalización se capturarán durante el período total del estudio. El resumen del protocolo se actualizó con información de la enmienda 4 del protocolo (con fecha del 11 de diciembre de 2015):

Justificación de la enmienda 3:

• Se modificó el reclutamiento de participantes: aproximadamente 20 000 niños se inscribirán en la vigilancia activa en el grupo de 6 a 12 semanas (identificado en la primera administración de la vacuna DTP/HepB/Hib), para imitar la administración de RTS,S/AS01E en el grupo de 6 a 12 semanas. grupo de edad de 12 semanas y 20 000 niños en el grupo de 5 a 17 meses (niños seleccionados identificados en la primera administración de la vacuna DTP/HepB/Hib, o niños de 5 a <18 meses y correspondientes a una recuperación), para imitar administración de RTS,S/AS01E en el grupo de edad de 5 a 17 meses.
• El término "vigilancia pasiva" ha sido reemplazado por el término "vigilancia de hospitalización mejorada".
• Se han aclarado las definiciones de caso, la verificación y la investigación de laboratorio (incluso para determinar la etiología) de los casos de meningitis. Los objetivos y resultados relacionados con la meningitis se han modificado en consecuencia.
• Se ha aclarado la determinación de casos para AESI.
• Se aclaró que el muestreo de sangre se debe realizar según los procedimientos del estudio en caso de AESI o meningitis. En caso de AESI neurológica o meningitis, si se toma una muestra de líquido cefalorraquídeo (LCR) como parte de la práctica habitual, parte de la muestra se almacenará. Solo se recopilarán eventos adversos graves relacionados con la toma de muestras de sangre.
• Las limitaciones debidas al tamaño de la muestra y al diseño del estudio se han discutido más a fondo.
• Para mayor claridad, consistencia y comparabilidad en los objetivos, resultados y metodologías, el texto de la enmienda 3 del protocolo se ha alineado en EPI-MALARIA-002 (115055) con el protocolo EPI-MALARIA-003 (115056).

Justificación de la enmienda 4:

• La sección de antecedentes se ha actualizado con datos sobre malaria cerebral de un análisis post-hoc del estudio de fase III MALARIA-055.
• Se agregaron objetivos secundarios adicionales para la estimación de la meningitis probable y para la estimación de la incidencia de la malaria cerebral usando RDT y/o microscopía.
• El diseño y el análisis se han modificado para tener en cuenta la implementación de una cuarta dosis de RTS,S/AS01E. Además, el período de seguimiento después de la última dosis se ha ampliado para que corresponda al período de seguimiento de los niños inscritos en EPI-MAL-003 (es decir, 24 meses después de la 4ª dosis de RTS,S/AS01E). De hecho, las visitas domiciliarias a los 12 meses y 24 meses después de la última dosis de RTS,S/AS01E ayudarán a detectar enfermedades definidas en el protocolo que pueden tener largos períodos de ventana de riesgo y que pueden no haberse identificado si el sujeto no visitó un centro de atención médica. y monitorear la ocurrencia de episodios de malaria para evaluar el efecto de la vacuna. La edad de la población de estudio se ha adaptado en consecuencia (< 5 años).
• La sección sobre los sitios que participan en el estudio se actualizó siguiendo las recomendaciones de SAGE/MPAC de implementaciones piloto de RTS,S/AS01E en 3-5 entornos distintos en SSA restringidos a transmisión de malaria de moderada a alta.
• Las actividades relacionadas con las visitas domiciliarias para detectar casos de malaria, incluida la capacitación de trabajadores de salud comunitarios para la medición sistemática de la temperatura corporal de todos los niños y la disponibilidad de pruebas de malaria, se han aclarado para alinearse con el protocolo EPI-MAL-003.
• Se ha aclarado que los casos de malaria detectados únicamente durante las visitas anuales previstas para EPI-MAL-005 no se incluirán en el análisis de EPI-MAL-002. Sin embargo, si los casos de malaria se detectan durante una visita domiciliaria EPI-MAL-005 que coincide con una visita domiciliaria programada en EPI-MAL-002, los eventos serán capturados en EPI-MAL-002.
• Se han revisado las definiciones de casos de paludismo, de acuerdo con la 3.ª edición de las directrices de la OMS para el tratamiento del paludismo (2015). Además, se ha agregado una definición de caso para malaria cerebral.
• Se ha aclarado la determinación del caso por parte del panel externo de expertos.
• Se ha aclarado que los casos de malaria grave/cerebral y otros AA que den lugar a hospitalización o muerte serán revisados ​​por el panel externo de expertos.
• Se controlará la incidencia de otros EA que den lugar a hospitalización o muerte, meningitis y morbilidad y mortalidad por paludismo en subpoblaciones de niños con hemoglobinopatías y niños seropositivos.
• Se revisó la sección sobre el análisis de objetivos co-principales para mencionar que se considerarán períodos de riesgo adicionales en función de los resultados como análisis de sensibilidad.
• Se revisó la sección sobre el análisis de los objetivos secundarios para aclarar las posibles variables que pueden considerarse para los modelos, en línea con la información recopilada en eCRF, y para la estimación de la incidencia de malaria cerebral.
• Se ha aclarado que se realizará un análisis intermedio con los datos recopilados en todos los sujetos después de 6 meses de seguimiento después de la administración de la dosis 3 de la vacuna DTP/HepB/Hib (grupo de 6-12 semanas), o 6 meses después V3 (grupo 5-17 meses).
• Se ha revisado la sección sobre el manejo de datos faltantes.
• Se ha aclarado que se recopilarán datos sobre la quimioprevención de la malaria estacional.

Se hicieron otros cambios por simplificación, aclaración o consistencia.

Justificación de la enmienda 5:

• Para tener una sinergia con la implementación piloto de la OMS, el tamaño del estudio se redujo de 40 000 a 30 000 niños en vigilancia activa con al menos 20 000 niños inscritos donde se implementará la vacuna RTS,S/AS01E. Entre los 30 000 niños, aproximadamente 15 000 niños (con al menos 10 000 niños en los sitios donde se implementará la vacuna) se inscribirán en el grupo de 6 a 12 semanas (para recopilar datos de antecedentes en este grupo de edad) y aproximadamente 15 000 niños (con al menos menos 10 000 niños en los sitios donde se implementará la vacuna) se inscribirán en el grupo de 5 a 17 meses (para imitar la administración de RTS,S/AS01E en el grupo de edad de 5 a 17 meses). Las actualizaciones del tamaño del estudio involucraron varias secciones, p. Sección 9.1 Diseño del estudio y Sección 9.5 Tamaño del estudio.
• Para secciones múltiples: el número de países y el número de sitios de estudio se actualizó luego del anuncio de la OMS de que la vacuna RTS,S/AS01E se introducirá por primera vez en 3 países (Ghana, Kenia y Malawi) a través del MVIP.
• Para secciones múltiples: se ha agregado la estimación de la tasa de mortalidad, global y por género.
• Para secciones múltiples: el proceso de consentimiento informado se ha aclarado "ICF firmado o presenciado y con huella digital".
• Para secciones múltiples: se agregó "o sistema de vigilancia equivalente" después del Sistema de Vigilancia Demográfica y de Salud (HDSS) y se agregó el término "sitio(s) de estudio" o "área de estudio".
• Para secciones múltiples: se ha actualizado la estrategia de reemplazo.
• Para secciones múltiples: se ha eliminado la duración del período de reclutamiento, ya que podría/no se puede respetar en todos los sitios debido a restricciones logísticas.
• Para secciones múltiples: se aclaró que las rondas censales se programan al menos una vez al año durante los períodos de estudio en lugar de dos veces al año.
• Los hitos en la Sección 6 han sido actualizados.
• Se agregaron nuevas subsecciones sobre "Paludismo grave, incluido el paludismo cerebral" y "Mortalidad general por género" a la Sección 7.2 Resultados de seguridad del desarrollo clínico de RTS,S/AS01E.
• Se modifica la redacción de los “objetivos secundarios” sobre “describir las causas de hospitalización” y “estimar la incidencia de malaria cerebral”, y se añade el objetivo secundario “Describir las causas de muerte, global y por género” en el Apartado 8.2 y en la parte correspondiente de la Sección 4 Resumen.
• Se ha actualizado el párrafo inicial de la Sección 8.2 Objetivos Secundarios y de la parte correspondiente de la Sección 4 Resumen.
• Se modifica la redacción de las dos últimas "variables de estudio" / "puntos finales de estudio" sobre "Ocurrencia de hospitalizaciones" y "Ocurrencia de muerte" en el Apartado 9.3.2 y en la parte correspondiente del Apartado 4 Resumen.
• En la Sección 9.2.1 Población de estudio: se eliminó el texto "Cohortes de nacimiento anuales estimadas por sitio de estudio" (Tabla 2), con la eliminación del número planificado de sitios en países seleccionados.
• Se ha editado la Sección 9.2.5.3 Meningitis, incluida la adición de un nuevo párrafo de apertura, la adición de "aspecto macroscópico turbio" como signo de anomalía del LCR y la aclaración de que los casos de meningitis con sospecha clínica incluían sujetos sin muestra de LCR disponible y sin diagnóstico alternativo.
• Para mantener la coherencia entre la forma en que se presentan los objetivos y los puntos finales, y para evitar repetir varios puntos finales, las dos subsecciones de la Sección 9.3.2 Criterios de valoración secundarios: "En niños incluidos en vigilancia de hospitalización activa o mejorada, antes de la implementación de RTS,S/AS01E" y "En niños incluidos en vigilancia activa, antes de la implementación de RTS,S/AS01E" se han reemplazado por uno sub- sección: "En niños que viven en el área de estudio, antes de la implementación de RTS,S/AS01E", seguida de todas las variables secundarias.
• En la Sección 9.4.3 A los parámetros evaluados en EPI-MAL-005 se ha añadido el estudio EPI-MAL-005 “cambios en factores ambientales como pluviometría”.
• La Sección 9.5 Tamaño del estudio se actualizó como se muestra en la viñeta 1 anterior con mayor detalle sobre las estimaciones de la incidencia observada de eventos después de la administración de la dosis en función de: 15 000 sujetos, 10 000 sujetos, la cohorte de nacimiento estimada de 11 500 sujetos y una cohorte de nacimiento estimada de 17,250 niños en las Tablas 6-9.
• Se actualizó la sección 9.7.6 Análisis de los objetivos secundarios de seguridad, incluido el análisis de la malaria cerebral de las causas de muerte, en general y por género.

Finalmente, los cambios en el personal del estudio se han incluido en la portada del protocolo.

Justificación de la enmienda 6

Se implementó la Enmienda 6 del Protocolo para documentar que los sitios de estudio EPI-MAL-002 en Burkina Faso terminarán anticipadamente el estudio y que los sitios en Malawi, uno de los países donde RTS,S/AS01E se introducirá a través del MVIP no tomar parte en el estudio.

GSK, de acuerdo con la OMS, decidió finalizar el estudio EPI-MAL-002 en los dos sitios ubicados en Burkina Faso, es decir, Nouna y Sapone. Brevemente, se decidió previamente que los sitios de Burkina Faso continuarían participando en EPI-MAL-002 hasta el final del estudio. Sin embargo, dado que el MVIP no se llevará a cabo en este país, no tiene valor científico recopilar datos adicionales (los datos EPI-MAL-002 recopilados en Burkina Faso no se utilizarán para los análisis de antes y después, ni para la generación de datos). de indicadores EPI-MAL-002 que informan cualquier otro análisis del estudio EPI-MAL-003). Por lo tanto, el estudio EPI-MAL-002 en los sitios de Burkina Faso se terminó anticipadamente y los datos recopilados y registrados hasta la fecha en esos sitios se informarán de forma descriptiva.

Para alinearse con el MVIP, los sitios de estudio para los estudios de Fase IV de GSK se han seleccionado de los 3 países donde se implementará la vacuna RTS,S/AS01E (Ghana, Kenia y Malawi). Teniendo en cuenta que la fecha de implementación de la vacuna RTS,S/AS01E en Malawi estaba prevista para octubre de 2018, los datos de referencia que podrían recopilarse en Malawi en el estudio EPI-MAL-002 serían demasiado limitados para ser relevantes para las comparaciones antes/después en este país. Por lo tanto, GSK, de acuerdo con la OMS, decidió centrar la realización del estudio EPI-MAL-002 en Ghana y Kenia, no iniciando el estudio en Malawi y compensando parcialmente el tamaño de muestra esperado de los sitios de Malawi utilizando el alto reclutamiento observado desde sitios en Kenia (Kombewa) y Ghana (Kintampo) y extendiendo el reclutamiento en Ghana (Navrongo), lo que limita el impacto en el poder del estudio de comparación antes/después.