Felügyeleti tanulmány a különleges érdeklődésre számot tartó nemkívánatos eseményekként meghatározott betegségekről, a kórházi kezeléshez vagy halálhoz vezető egyéb nemkívánatos eseményekről, valamint a gyermekek agyhártyagyulladásáról Afrikában az RTS,S/AS01E vakcinajelölt bevezetése előtt

Az érdeklődésre számot tartó eredményeket (AESI, egyéb kórházi kezelést vagy halált okozó nemkívánatos események és agyhártyagyulladás), valamint a malária megbetegedési és mortalitási adatait az (<) 5 évesnél fiatalabb gyermekek aktív és fokozott kórházi felügyelete révén rögzítik. Az aktív megfigyelés alá vont gyermekeket 44 hónapon keresztül rendszeres időközönként meglátogatják otthonukban. Ebben az időszakban a házi látogatásokon kívül minden egészségügyi intézményben történt látogatást és kórházi kezelést rögzítenek. Ezt követően csak a kórházi kezelések folyamatos ellenőrzésére kerül sor; a tanulás végéig vagy a gyermek 5 éves koráig, attól függően, hogy melyik következik be előbb. A fokozott kórházi felügyelet alá vont összes gyermek esetében a teljes vizsgálati időszak alatt minden kórházi eseményt rögzítenek. A jegyzőkönyv-összefoglalót frissítettük a 4. jegyzőkönyv-módosítással (2015. december 11-i dátummal):

A 3. módosítás indoklása:

• A résztvevők toborzása módosult: körülbelül 20 000 gyermeket vonnak be az aktív felügyeletbe a 6-12 hetes csoportban (a DTP/HepB/Hib vakcina első beadásakor azonosították), hogy utánozzák az RTS,S/AS01E beadását a 6-12 hetes csoportban. 12 hetes korcsoport és 20 000 gyermek az 5-17 hónapos csoportban (vagy kiválasztott gyermekek, akiket a DTP/HepB/Hib vakcina első beadásakor azonosítottak, vagy 5 és 18 hónapos kor közötti, felzárkóztatásnak megfelelő gyermekek). RTS,S/AS01E beadása az 5-17 hónapos korcsoportban.
• A „passzív megfigyelés” kifejezést a „megerősített kórházi felügyelet” kifejezés váltotta fel.
• Az agyhártyagyulladás eseteinek meghatározása, megállapítása és laboratóriumi vizsgálata (beleértve az etiológia meghatározását is) pontosításra került. Az agyhártyagyulladással kapcsolatos célkitűzések és eredmények ennek megfelelően módosultak.
• Tisztázták az AESI esetének megállapítását.
• Tisztázták, hogy AESI vagy agyhártyagyulladás esetén a vizsgálati eljárások szerint kell vérmintát venni. Neurológiai AESI vagy agyhártyagyulladás esetén, ha a rutin gyakorlat részeként liquor (CSF) mintát vesznek, a minta egy része tárolásra kerül. Csak a vérvételhez kapcsolódó súlyos nemkívánatos eseményeket gyűjtik össze.
• A minta méretéből és a vizsgálati tervből adódó korlátozásokat tovább tárgyaltuk.
• A célok, az eredmények és a módszerek egyértelműsége, következetessége és összehasonlíthatósága érdekében az EPI-MALARIA-002 (115055) protokoll 3. módosításának szövegét az EPI-MALARIA-003 (115056) protokollhoz igazították.

A 4. módosítás indoklása:

• A háttérszekciót frissítettük a MALARIA-055 III. fázisú vizsgálat post-hoc elemzéséből származó agyi maláriával kapcsolatos adatokkal.
• További másodlagos célkitűzések kerültek hozzáadásra a valószínű agyhártyagyulladás becslésére és az agyi malária előfordulásának RDT és/vagy mikroszkópos módszerrel történő becslésére.
• A tervezést és az elemzést úgy módosították, hogy figyelembe vegyék az RTS,S/AS01E 4. dózisának megvalósítását. Ezenkívül az utolsó adag utáni követési időszakot meghosszabbították, hogy megfeleljen az EPI-MAL-003-ba bevont gyermekek követési időszakának (azaz. 24 hónappal az RTS,S/AS01E 4. adagja után). Valójában az utolsó RTS,S/AS01E adag után 12 és 24 hónappal végzett otthoni látogatások segítenek a protokollban meghatározott betegségek feltárásában, amelyeknek hosszú kockázati ablakperiódusai lehetnek, és amelyeket esetleg nem azonosítottak volna, ha az alany nem keresett fel egészségügyi ellátást. a maláriás epizódok előfordulásának nyomon követése a vakcina hatásának értékelése céljából. A vizsgált populáció életkorát ennek megfelelően módosították (<5 év).
• A tanulmányban részt vevő helyszínekről szóló részt frissítettük a SAGE/MPAC ajánlásait követve, amelyek az RTS,S/AS01E kísérleti megvalósítására vonatkoztak 3-5 különböző SSA-körülmények között, a malária közepestől a magasig terjedő terjedésére korlátozva.
• Az EPI-MAL-003 protokollhoz való igazodás érdekében tisztázták a maláriás esetek felderítésére irányuló otthoni látogatásokkal kapcsolatos tevékenységeket, beleértve a közösségi egészségügyi dolgozók képzését az összes gyermek testhőmérsékletének szisztematikus mérésére, valamint a malária tesztek elérhetőségét.
• Tisztázták, hogy a csak az EPI-MAL-005-höz tervezett éves látogatások során észlelt maláriás esetek nem kerülnek bele az EPI-MAL-002 elemzésébe. Ha azonban a maláriás eseteket egy EPI-MAL-005 otthoni látogatás során észlelik, amely egybeesik az EPI-MAL-002-ben tervezett otthoni látogatással, az eseményeket az EPI-MAL-002 rögzíti.
• A malária esetmeghatározásait felülvizsgálták a WHO malária kezelésére vonatkozó irányelveinek (2015) 3. kiadása szerint. Ezenkívül az agyi malária esetmeghatározása is bekerült.
• A külső szakértői testület által végzett esetmegállapítás tisztázásra került.
• Tisztázták, hogy a súlyos/agyi malária eseteket és a kórházi kezeléshez vagy halálhoz vezető egyéb nemkívánatos eseményeket a külső szakértői testület fogja felülvizsgálni.
• A kórházi kezeléshez vagy halálhoz vezető egyéb mellékhatások, agyhártyagyulladás és malária morbiditás és mortalitás előfordulását a hemoglobinopátiás és HIV-pozitív gyermekek alpopulációiban figyelemmel kísérik.
• A társ-elsődleges célok elemzésével foglalkozó szakaszt felülvizsgáltuk, hogy megemlítsük, hogy az eredmények alapján további kockázati időszakokat is figyelembe kell venni, mint érzékenységi elemzéseket.
• A másodlagos célok elemzésével foglalkozó részt felülvizsgáltuk a modelleknél figyelembe vehető potenciális változók tisztázása érdekében, összhangban az eCRF-ben gyűjtött információkkal, valamint az agyi malária előfordulási gyakoriságának becslésével.
• Világossá vált, hogy a DTP/HepB/Hib vakcina 3. dózisának beadását követő 6 hónapos követés után (6-12 hetes csoport), vagy 6 hónappal azután időközi elemzést kell végezni az összes alanyon gyűjtött adatokkal. V3 (5-17 hónapos csoport).
• A hiányzó adatok kezeléséről szóló rész átdolgozásra került.
• Tisztázták, hogy adatokat gyűjtenek a szezonális malária kemoprevencióról.

Egyéb változtatások történtek az egyszerűsítés, az egyértelműség vagy a következetesség érdekében.

Az 5. módosítás indoklása:

• A WHO kísérleti megvalósításával való szinergia érdekében a vizsgálat méretét 40 000-ről 30 000 aktív megfigyelés alatt álló gyermekre csökkentették, és legalább 20 000 gyermeket vontak be, ahol az RTS,S/AS01E vakcinát bevezetik. A 30 000 gyermek közül körülbelül 15 000 gyermeket (legalább 10 000 gyermekkel azokon a helyeken, ahol a vakcinát bevezetik) íratják be a 6-12 hetes csoportba (háttéradatok gyűjtésére ebben a korcsoportban), és körülbelül 15 000 gyermeket (a legalább 10 000 gyermeket azokon a helyeken, ahol a vakcinát bevezetik) be kell vonni az 5-17 hónapos csoportba (az RTS,S/AS01E beadását utánozva az 5-17 hónapos korcsoportban). A tanulmányméret-frissítések több szakaszt is érintettek, pl. 9.1. szakasz Vizsgálat tervezése és 9.5. szakasz Vizsgálat mérete.
• Több rész esetében: az országok és a vizsgálati helyszínek száma frissítve lett a WHO bejelentését követően, miszerint az RTS,S/AS01E vakcinát először 3 országban (Ghána, Kenya és Malawi) vezetik be az MVIP-n keresztül.
• Több szakasz esetében: hozzáadásra került a halálozási ráta összesített és nem szerinti becslése.
• Több szakasz esetében: a tájékoztatáson alapuló beleegyezési folyamatot "aláírt vagy szemtanú és hüvelykujjlenyomattal ellátott ICF" pontosította.
• Több szakasz esetében: az Egészségügyi és Demográfiai Felügyeleti Rendszer (HDSS) után a „vagy azzal egyenértékű felügyeleti rendszer” szóval egészült ki, és a „vizsgálóhely(ek)” vagy „tanulmányi terület” kifejezés került beillesztésre.
• Több szakasz esetében: a cserestratégia frissítve lett.
• Több szekciónál: a toborzási időszak időtartama megszűnt, mivel azt logisztikai korlátok miatt minden telephelyen lehetett/nem lehet betartani.
• Több szekció esetében: pontosításra került, hogy a vizsgálati időszakokban évente legalább egyszer, nem pedig évente egyszer kerül sor népszámlálásra.
• A 6. szakaszban szereplő mérföldköveket frissítettük.
• A „Súlyos malária, beleértve az agyi maláriát” és a „Nemek szerinti összhalálozás” című új alszakaszokkal egészült ki az RTS,S/AS01E klinikai fejlesztésének biztonsági eredményei, 7.2.
• A „másodlagos célkitűzések” megfogalmazása a „kórházi ápolás okainak leírása” és „az agyi malária előfordulásának becslése” kifejezés módosult, és a szakaszba bekerült a „halálokok általános és nem szerinti leírása” másodlagos célkitűzés. 8.2. és a 4. szakasz Abstract megfelelő részében.
• A 8.2 Másodlagos célkitűzések szakasz kezdő bekezdése és a 4. szakasz Abstract megfelelő részének frissítése megtörtént.
• Az utolsó két „vizsgálati változó” / „vizsgálati végpontok” szóhasználata a „Kórházi kezelések előfordulása” és a „Haláleset előfordulása” vonatkozásában módosult a 9.3.2. szakaszban és a 4. szakasz kivonatának megfelelő részében.
• A 9.2.1. Vizsgálati populáció szakaszban: a „Becsült éves születési kohorsz a vizsgálati helyszín szerint” szöveget (2. táblázat) eltávolítottuk, és eltávolítottuk a kiválasztott országokban tervezett helyszínek számát.
• A 9.2.5.3 Meningitis szakaszt szerkesztették, beleértve egy új bevezető bekezdést, a "zavaros makroszkópos aspektus" hozzáadását a CSF-rendellenesség jeleként, valamint annak tisztázását, hogy a klinikailag gyanítható agyhártyagyulladás esetek között olyan személyek is szerepeltek, akiknél nem állt rendelkezésre CSF-minta, és nincs alternatív diagnózis.
• A célok és a végpontok megjelenítési módja közötti következetesség, valamint a több végpont ismétlődésének elkerülése érdekében a 9.3.2. szakasz két alszakaszát Másodlagos végpontok: "Az RTS,S/AS01E végrehajtása előtt aktív vagy fokozott kórházi felügyeletben részt vevő gyermekeknél" és "Az RTS,S/AS01E végrehajtása előtt aktív megfigyelés alatt álló gyermekeknél" helyébe egy al szakasz: "A vizsgálati területen élő gyermekeknél az RTS,S/AS01E bevezetése előtt", majd az összes másodlagos végpont.
• A 9.4.3 Az EPI-MAL-005 tanulmány "a környezeti tényezők, például a csapadék változásai" című tanulmányt hozzáadták az EPI-MAL-005-ben értékelt paraméterekhez.
• A 9.5. szakasz A vizsgálat méretét frissítettük a fenti 1. pontban látható módon, részletesebben a dózis beadását követően megfigyelt események előfordulási gyakoriságának becsléseivel kapcsolatban, amelyek a következők alapján: 15 000 alany, 10 000 alany, 11 500 alany becsült születési kohorsza és becsült születési kohorsz 17 250 gyermek a 6-9.
• A 9.7.6. szakasz A másodlagos biztonsági célkitűzések elemzése frissítve lett, beleértve az agyi malária halálokok elemzését, általánosságban és nemenként.

Végül a vizsgálati személyi állományban bekövetkezett változások a protokoll fedőlapjára kerültek

A 6. módosítás indoklása

A 6. jegyzőkönyv-módosítást bevezették annak dokumentálására, hogy az EPI-MAL-002 vizsgálati helyszínek Burkina Fasóban idő előtt leállítják a vizsgálatot, és a Malawiban található helyszínek, azon országok egyike, ahol az RTS,S/AS01E-t az MVIP-n keresztül bevezetik. ne vegyen részt a vizsgálatban.

A GSK a WHO-val egyetértésben úgy döntött, hogy megszünteti az EPI-MAL-002 vizsgálatot a két Burkina Faso-i telephelyen, i.e. Nouna és Sapone. Röviden, korábban úgy döntöttek, hogy a Burkina Faso-i helyszínek továbbra is részt vesznek az EPI-MAL-002-ben a vizsgálat végéig. Tekintettel azonban arra, hogy az MVIP-t nem ebben az országban hajtják végre, nincs tudományos értéke további adatok gyűjtésének (a Burkina Fasóban gyűjtött EPI-MAL-002 adatokat sem az előtte-utána elemzésekhez, sem a generáláshoz nem használják fel az EPI-MAL-002 indikátorok közül, amelyek az EPI-MAL-003 tanulmány bármely más elemzését megalapozzák). Ezért a Burkina Faso-i helyszíneken végzett EPI-MAL-002 vizsgálatot korán leállították, és az ezeken a helyszíneken eddig gyűjtött és rögzített adatokat leíró módon jelentik majd.

Az MVIP-hez való igazodás érdekében a GSK IV. fázisú vizsgálatok vizsgálati helyszíneit abból a 3 országból választották ki, ahol az RTS,S/AS01E vakcinát bevezetik (Ghána, Kenya és Malawi). Tekintettel arra, hogy az RTS,S/AS01E vakcina malawi bevezetésének időpontját 2018 októberére tervezték, az EPI-MAL-002 tanulmányban Malawiban gyűjthető alapadatok túl korlátozottak lennének ahhoz, hogy relevánsak lennének az előtte/utána összehasonlításokhoz. ország. Ezért a GSK a WHO-val egyetértésben úgy döntött, hogy az EPI-MAL-002 vizsgálat lefolytatását Ghánára és Kenyára összpontosítja, nem Malawiban kezdeményezi a vizsgálatot, és részben kompenzálja a malawi helyszínekről várható mintanagyságot a magas toborzás alkalmazásával. Kenyában (Kombewa) és Ghánában (Kintampo) figyelték meg, és kiterjesztették a toborzást Ghánában (Navrongo), így korlátozva a hatást az összehasonlítás előtti/utána vizsgálat erejére.