Badanie obserwacyjne chorób określonych jako zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu, innych zdarzeń niepożądanych prowadzących do hospitalizacji lub śmierci oraz zapalenia opon mózgowych u dzieci w Afryce przed wdrożeniem kandydata na szczepionkę RTS,S/AS01E

Wyniki będące przedmiotem zainteresowania (AESI, inne AE prowadzące do hospitalizacji lub śmierci oraz zapalenie opon mózgowych), jak również dane dotyczące zachorowalności i śmiertelności z powodu malarii, będą rejestrowane poprzez aktywny i wzmocniony nadzór hospitalizacji u dzieci w wieku poniżej (<) 5 lat. Dzieci objęte aktywnym nadzorem będą odwiedzane w domu w regularnych odstępach czasu przez okres 44 miesięcy. Oprócz wizyt domowych w tym okresie będą rejestrowane wszystkie wizyty i hospitalizacje w placówkach służby zdrowia. Po tym okresie będzie prowadzony ciągły monitoring wyłącznie hospitalizacji; do końca nauki lub do dnia ukończenia przez dziecko 5 lat, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W przypadku wszystkich dzieci włączonych do rozszerzonego nadzoru hospitalizacji wszystkie zdarzenia hospitalizacji będą rejestrowane podczas całego okresu badania. Podsumowanie protokołu zostało zaktualizowane o poprawkę do protokołu 4 (z dnia 11 grudnia 2015 r.):

Uzasadnienie poprawki 3:

• Rekrutacja uczestników została zmodyfikowana: około 20 000 dzieci zostanie włączonych do aktywnego nadzoru w grupie 6-12 tygodni (zidentyfikowanej przy pierwszym podaniu szczepionki DTP/HepB/Hib), aby naśladować podawanie RTS,S/AS01E w grupie 6-12 tygodni 12-tygodniowa grupa wiekowa i 20 000 dzieci w wieku 5-17 miesięcy (albo wybrane dzieci zidentyfikowane przy pierwszym podaniu szczepionki DTP/HepB/Hib, albo dzieci w wieku od 5 do <18 miesięcy i odpowiadające okresowi nadrabiania zaległości), aby naśladować podawanie RTS,S/AS01E w grupie wiekowej 5-17 miesięcy.
• Termin „nadzór bierny” został zastąpiony terminem „wzmocniony nadzór nad hospitalizacją”.
• Wyjaśniono definicje przypadków, ustalenia i badania laboratoryjne (w tym w celu określenia etiologii) przypadków zapalenia opon mózgowych. Cele i wyniki związane z zapaleniem opon mózgowych zostały odpowiednio zmodyfikowane.
• Ustalenie przypadku dla AESI zostało wyjaśnione.
• Wyjaśniono, że pobieranie krwi należy przeprowadzać zgodnie z procedurami badania w przypadku AESI lub zapalenia opon mózgowych. W przypadku neurologicznego AESI lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, jeśli próbka płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) jest pobierana w ramach rutynowej praktyki, część próbki będzie przechowywana. Zbierane będą tylko poważne zdarzenia niepożądane związane z pobieraniem krwi.
• Omówiono dalej ograniczenia wynikające z wielkości próby i projektu badania.
• Dla jasności, spójności i porównywalności celów, wyników i metodologii tekst poprawki 3 do protokołu został dostosowany w EPI-MALARIA-002 (115055) do protokołu EPI-MALARIA-003 (115056).

Uzasadnienie poprawki 4:

• Sekcja tła została zaktualizowana o dane dotyczące malarii mózgowej z analizy post-hoc badania III fazy MALARIA-055.
• Dodano dodatkowe cele drugorzędne do oszacowania prawdopodobnego zapalenia opon mózgowych i oszacowania częstości występowania malarii mózgowej przy użyciu RDT i/lub mikroskopii.
• Projekt i analiza zostały zmodyfikowane w celu uwzględnienia wdrożenia czwartej dawki RTS,S/AS01E. Ponadto okres obserwacji po podaniu ostatniej dawki został wydłużony, aby odpowiadał okresowi obserwacji dzieci włączonych do EPI-MAL-003 (tj. 24 miesiące po czwartej dawce RTS,S/AS01E). Rzeczywiście, wizyty domowe po 12 miesiącach i 24 miesiącach po ostatniej dawce RTS,S/AS01E pomogą uchwycić choroby zdefiniowane w protokole, które mogą mieć długie okresy okna ryzyka i które mogły nie zostać zidentyfikowane, jeśli pacjent nie odwiedził placówki służby zdrowia ośrodka i monitorować występowanie epizodów malarii w celu oceny działania szczepionki. Wiek badanej populacji został odpowiednio dostosowany (< 5 lat).
• Sekcja dotycząca miejsc biorących udział w badaniu została zaktualizowana zgodnie z zaleceniami SAGE/MPAC dotyczącymi pilotażowych wdrożeń RTS,S/AS01E w 3-5 różnych lokalizacjach w SSA ograniczonych do przenoszenia malarii od umiarkowanego do wysokiego.
• Działania związane z wizytami domowymi w celu wykrycia przypadków malarii, w tym szkolenie pracowników służby zdrowia w zakresie systematycznego pomiaru temperatury ciała wszystkich dzieci oraz dostępność testów na malarię, zostały wyjaśnione w celu dostosowania do protokołu EPI-MAL-003.
• Wyjaśniono, że przypadki malarii wykryte jedynie podczas corocznych wizytacji zaplanowanych na EPI-MAL-005 nie będą uwzględniane w analizie EPI-MAL-002. Jeśli jednak przypadki malarii zostaną wykryte podczas wizyty domowej EPI-MAL-005, która zbiega się z wizytą domową zaplanowaną w EPI-MAL-002, zdarzenia zostaną zarejestrowane w EPI-MAL-002.
• Definicje przypadków malarii zostały zmienione zgodnie z 3. edycją wytycznych WHO dotyczących leczenia malarii (2015). Ponadto dodano definicję przypadku malarii mózgowej.
• Doprecyzowano ocenę sprawy przez zewnętrzny panel ekspertów.
• Wyjaśniono, że przypadki ciężkiej/mózgowej malarii i innych zdarzeń niepożądanych prowadzących do hospitalizacji lub śmierci będą oceniane przez zewnętrzny panel ekspertów.
• Częstość występowania innych zdarzeń niepożądanych prowadzących do hospitalizacji lub śmierci, zapalenia opon mózgowych oraz zachorowalności i śmiertelności na malarię będzie monitorowana w subpopulacjach dzieci z hemoglobinopatiami i dzieci zakażonych wirusem HIV.
• Sekcja dotycząca analizy drugorzędnych celów została zmieniona, aby wspomnieć, że dodatkowe okresy ryzyka będą brane pod uwagę na podstawie wyników jako analizy wrażliwości.
• Sekcja dotycząca analizy celów drugorzędnych została poprawiona w celu wyjaśnienia potencjalnych zmiennych, które można uwzględnić w modelach, zgodnie z informacjami zebranymi w eCRF, oraz w celu oszacowania częstości występowania malarii mózgowej.
• Wyjaśniono, że analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona na danych zebranych u wszystkich pacjentów po 6 miesiącach obserwacji po podaniu dawki 3 szczepionki DTP/HepB/Hib (grupa 6-12 tygodni) lub 6 miesięcy po V3 (grupa 5-17 miesięcy).
• Zmieniono część dotyczącą postępowania w przypadku brakujących danych.
• Wyjaśniono, że zbierane będą dane dotyczące sezonowej chemoprewencji malarii.

Inne zmiany wprowadzono w celu uproszczenia, wyjaśnienia lub zachowania spójności.

Uzasadnienie poprawki 5:

• Aby uzyskać synergię z wdrożeniem pilotażowym WHO, wielkość badania została zmniejszona z 40 000 do 30 000 dzieci objętych aktywnym nadzorem, przy czym co najmniej 20 000 dzieci zapisanych tam, gdzie zostanie wdrożona szczepionka RTS,S/AS01E. Spośród 30 000 dzieci około 15 000 (w tym co najmniej 10 000 dzieci w miejscach, w których szczepionka zostanie wdrożona) zostanie włączonych do grupy w wieku 6-12 tygodni (w celu zebrania danych ogólnych w tej grupie wiekowej) i około 15 000 dzieci (w wieku co co najmniej 10 000 dzieci w miejscach, w których szczepionka zostanie wdrożona) zostanie włączonych do grupy w wieku 5-17 miesięcy (aby naśladować podawanie RTS,S/AS01E w grupie wiekowej 5-17 miesięcy). Aktualizacje rozmiaru badania obejmowały wiele sekcji, np. Sekcja 9.1 Projekt badania i Sekcja 9.5 Wielkość badania.
• Dla wielu sekcji: liczba krajów i liczba ośrodków badawczych została zaktualizowana po ogłoszeniu przez WHO, że szczepionka RTS,S/AS01E zostanie po raz pierwszy wprowadzona w 3 krajach (Ghanie, Kenii i Malawi) w ramach MVIP.
• Dla wielu sekcji: dodano oszacowanie śmiertelności, ogółem i według płci.
• W wielu sekcjach: wyjaśniono proces świadomej zgody „ICF podpisany lub w obecności świadków i odcisk palca”.
• W wielu sekcjach: „lub równoważny system nadzoru” został dodany po systemie nadzoru zdrowotnego i demograficznego (HDSS) oraz termin „miejsca badań” lub „obszar badań”.
• Dla wielu sekcji: strategia wymiany została zaktualizowana.
• Dla wielu sekcji: czas trwania okresu rekrutacji został usunięty, ponieważ mógł/nie może być przestrzegany we wszystkich lokalizacjach ze względu na ograniczenia logistyczne.
• W przypadku wielu sekcji: wyjaśniono, że rundy spisowe są planowane co najmniej raz w roku w okresach badania, a nie dwa razy w roku.
• Kamienie milowe w sekcji 6 zostały zaktualizowane.
• Do sekcji 7.2 Wyniki badań klinicznych RTS,S/AS01E dotyczące bezpieczeństwa dodano nowe podrozdziały „Ciężka malaria, w tym malaria mózgowa” i „Ogólna śmiertelność według płci”.
• Zmieniono sformułowania „celów drugorzędnych” na „opisanie przyczyn hospitalizacji” i „oszacowanie zachorowalności na malarię mózgową”, a w sekcji dodano cel drugorzędny „opisanie przyczyn zgonów ogółem i według płci” 8.2 oraz w odpowiedniej części Sekcji 4 Streszczenie.
• Uaktualniono akapit otwierający sekcję 8.2 Cele drugorzędne i odpowiadającą jej część sekcji 4 Streszczenie.
• Sformułowanie dwóch ostatnich „zmiennych badania” / „punktów końcowych badania” dotyczących „Występowania hospitalizacji” i „Występowania zgonu” zostało zmienione w sekcji 9.3.2 oraz w odpowiedniej części sekcji 4 Streszczenie.
• W sekcji 9.2.1 Badana populacja: usunięto tekst „Szacunkowe roczne kohorty urodzeń według miejsca badania” (Tabela 2), usuwając planowaną liczbę miejsc w wybranych krajach.
• Sekcja 9.2.5.3 Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych została zredagowana, w tym dodano nowy akapit otwierający, dodanie „mętnego aspektu makroskopowego” jako oznaki nieprawidłowości płynu mózgowo-rdzeniowego oraz wyjaśnienie, że przypadki klinicznego podejrzenia zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych obejmowały pacjentów bez dostępnej próbki płynu mózgowo-rdzeniowego i bez alternatywnej diagnozy.
• Aby zapewnić spójność między sposobem prezentacji celów i parametrów docelowych oraz uniknąć powtarzania kilku parametrów docelowych, dwie podsekcje w sekcji 9.3.2 Drugorzędowe punkty końcowe: „U dzieci objętych aktywnym lub wzmocnionym nadzorem hospitalizacji przed wdrożeniem RTS,S/AS01E” oraz „U dzieci objętych aktywnym nadzorem, przed wdrożeniem RTS,S/AS01E” zostały zastąpione jednym podrzędnym część: „U dzieci mieszkających na badanym obszarze przed wdrożeniem RTS,S/AS01E”, po której następują wszystkie drugorzędowe punkty końcowe.
• W sekcji 9.4.3 Badanie EPI-MAL-005 „zmiany czynników środowiskowych, takich jak opady deszczu” zostało dodane do parametrów ocenianych w EPI-MAL-005.
• Punkt 9.5 Wielkość badania została zaktualizowana, jak pokazano w podpunkcie 1 powyżej, z bardziej szczegółowymi szacunkami obserwowanej częstości występowania zdarzeń po podaniu dawki w oparciu o: 15 000 pacjentów, 10 000 pacjentów, szacunkową kohortę urodzeniową 11 500 osób i szacunkową kohortę urodzeniową 17 250 dzieci w tabelach 6-9.
• Sekcja 9.7.6 Analiza drugorzędnych celów bezpieczeństwa została zaktualizowana, w tym analiza malarii mózgowej przyczyn zgonów, ogółem i według płci.

Wreszcie, zmiany w personelu badawczym zostały uwzględnione na stronie tytułowej protokołu

Uzasadnienie poprawki 6

Protokół Poprawka 6 została wprowadzona w celu udokumentowania, że ​​ośrodki badania EPI-MAL-002 w Burkina Faso zakończą badanie wcześniej oraz że ośrodki w Malawi, jednym z krajów, w których RTS,S/AS01E zostanie wprowadzony za pośrednictwem MVIP, zostaną nie brać udziału w badaniu.

GSK w porozumieniu z WHO podjęła decyzję o zakończeniu badania EPI-MAL-002 w dwóch ośrodkach zlokalizowanych w Burkina Faso, tj. Nouna i Sapone. Krótko mówiąc, wcześniej zdecydowano, że ośrodki w Burkina Faso będą nadal uczestniczyć w badaniu EPI-MAL-002 aż do zakończenia badania. Biorąc jednak pod uwagę, że MVIP nie zostanie przeprowadzony w tym kraju, gromadzenie dodatkowych danych nie ma wartości naukowej (dane EPI-MAL-002 zebrane w Burkina Faso nie będą wykorzystywane ani do analiz przed-po, ani do generowania wskaźników EPI-MAL-002, które stanowią podstawę wszelkich innych analiz badania EPI-MAL-003). W związku z tym badanie EPI-MAL-002 w miejscach w Burkina Faso zostało przedwcześnie zakończone, a dane zgromadzone i zarejestrowane do tej pory w tych miejscach zostaną przedstawione w sposób opisowy.

Aby dostosować się do MVIP, miejsca badań IV fazy GSK zostały wybrane spośród 3 krajów, w których szczepionka RTS,S/AS01E zostanie wdrożona (Ghana, Kenia i Malawi). Biorąc pod uwagę, że data wdrożenia szczepionki RTS,S/AS01E w Malawi została zaplanowana na październik 2018 r., podstawowe dane, które mogłyby zostać zebrane w Malawi w badaniu EPI-MAL-002, byłyby zbyt ograniczone, aby mogły być istotne dla porównań przed/po w tym kraj. Dlatego GSK, w porozumieniu z WHO, zdecydowało się skoncentrować prowadzenie badania EPI-MAL-002 w Ghanie i Kenii, nie inicjując badania w Malawi i częściowo kompensując oczekiwaną liczebność próby z miejsc w Malawi, wykorzystując wysoką rekrutację zaobserwowano z miejsc w Kenii (Kombewa) i Ghanie (Kintampo) oraz rozszerzając rekrutację w Ghanie (Navrongo), ograniczając w ten sposób wpływ na moc badania porównawczego przed/po.