Een surveillancestudie van ziekten gespecificeerd als ongewenste voorvallen van speciaal belang, van andere ongewenste voorvallen die leiden tot ziekenhuisopname of overlijden, en van meningitis bij kinderen in Afrika voorafgaand aan de implementatie van het RTS,S/AS01E-kandidaatvaccin

De relevante uitkomsten (AESI, andere bijwerkingen die leiden tot ziekenhuisopname of overlijden, en meningitis) evenals gegevens over de morbiditeit en mortaliteit van malaria zullen worden vastgelegd door middel van actieve en verbeterde ziekenhuisopnametoezicht bij kinderen jonger dan (<) 5 jaar. Kinderen die zijn ingeschreven voor actief toezicht zullen gedurende een periode van 44 maanden op regelmatige tijdstippen bij hen thuis worden bezocht. Naast de huisbezoeken worden in deze periode alle bezoeken en ziekenhuisopnames aan zorginstellingen geregistreerd. Daarna is er alleen continue monitoring van ziekenhuisopnames; tot het einde van de studie of tot de dag dat het kind de leeftijd van 5 jaar bereikt, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Voor alle kinderen die zijn ingeschreven voor verscherpt toezicht op ziekenhuisopnamen, worden alle ziekenhuisopnames gedurende de totale onderzoeksperiode vastgelegd. De protocolsamenvatting is bijgewerkt met informatie over protocolamendement 4 (dd 11-dec-2015):

Motivering voor amendement 3:

• De rekrutering van deelnemers is aangepast: ongeveer 20.000 kinderen zullen worden ingeschreven in de actieve surveillance in de groep van 6-12 weken (geïdentificeerd bij de eerste toediening van het DTP/HepB/Hib-vaccin), om de toediening van RTS,S/AS01E in de 6-weekse periode na te bootsen. leeftijdsgroep van 12 weken, en 20.000 kinderen in de groep van 5-17 maanden (ofwel geselecteerde kinderen geïdentificeerd bij de eerste toediening van het DTP/HepB/Hib-vaccin, ofwel kinderen van 5 tot <18 maanden en overeenkomend met een inhaalslag), om toediening van RTS,S/AS01E in de leeftijdsgroep van 5-17 maanden.
• De term "passief toezicht" is vervangen door de term "verscherpt toezicht bij ziekenhuisopname".
• De gevalsdefinities, vaststelling en laboratoriumonderzoek (inclusief om de etiologie vast te stellen) voor gevallen van meningitis zijn verduidelijkt. De doelstellingen en resultaten met betrekking tot meningitis zijn dienovereenkomstig aangepast.
• Case vaststelling voor AESI is verduidelijkt.
• Er werd verduidelijkt dat bloedafname moet worden uitgevoerd volgens de studieprocedures in geval van AESI of meningitis. In het geval van neurologische AESI of meningitis, zal een deel van het monster worden bewaard als een monster van de cerebrospinale vloeistof (CSF) wordt genomen als onderdeel van de routinepraktijk. Alleen ernstige bijwerkingen die verband houden met bloedafname worden verzameld.
• Beperkingen als gevolg van de steekproefomvang en het onderzoeksontwerp zijn verder besproken.
• Voor duidelijkheid, consistentie en vergelijkbaarheid in de doelstellingen, resultaten en methodologieën is de tekst van protocolamendement 3 in EPI-MALARIA-002 (115055) afgestemd op het EPI-MALARIA-003 (115056)-protocol.

Motivering voor amendement 4:

• Het achtergrondgedeelte is bijgewerkt met gegevens over cerebrale malaria uit een post-hocanalyse van de fase III-studie MALARIA-055.
• Aanvullende secundaire doelstellingen zijn toegevoegd voor het schatten van waarschijnlijke meningitis en voor het schatten van de incidentie van cerebrale malaria met behulp van RDT en/of microscopie.
• Het ontwerp en de analyse zijn aangepast om rekening te houden met de implementatie van een 4e dosis RTS,S/AS01E. Bovendien is de follow-upperiode na de laatste dosis verlengd om overeen te komen met de follow-upperiode van de kinderen die zijn ingeschreven in EPI-MAL-003 (d.w.z. 24 maanden na de 4e dosis RTS,S/AS01E). Huisbezoeken 12 maanden en 24 maanden na de laatste RTS,S/AS01E-dosis zullen inderdaad helpen om in het protocol gedefinieerde ziekten vast te leggen die mogelijk lange risicoperiodes hebben en die misschien niet waren geïdentificeerd als de proefpersoon geen bezoek had gebracht aan een gezondheidszorg faciliteit, en om het optreden van malaria-episodes te controleren voor evaluatie van het vaccineffect. De leeftijd van de onderzoekspopulatie is hierop aangepast (< 5 jaar).
• Het gedeelte over sites die deelnemen aan het onderzoek is bijgewerkt naar aanleiding van SAGE/MPAC-aanbevelingen van proefimplementaties van RTS,S/AS01E in 3-5 verschillende omgevingen in SSA beperkt tot matige tot hoge overdracht van malaria.
• De activiteiten met betrekking tot huisbezoeken om gevallen van malaria op te sporen, inclusief training van gezondheidswerkers in de gemeenschap voor het systematisch meten van de lichaamstemperatuur van alle kinderen, en de beschikbaarheid van malariatests zijn verduidelijkt voor afstemming met het EPI-MAL-003-protocol.
• Er is verduidelijkt dat gevallen van malaria die alleen worden ontdekt tijdens de jaarlijkse bezoeken die zijn gepland voor EPI-MAL-005, niet zullen worden opgenomen in de analyse van EPI-MAL-002. Als de gevallen van malaria echter worden ontdekt tijdens een EPI-MAL-005-huisbezoek dat samenvalt met een huisbezoek dat is gepland in EPI-MAL-002, worden de gebeurtenissen vastgelegd in EPI-MAL-002.
• De gevalsdefinities voor malaria zijn herzien, volgens de 3e editie van de WHO-richtlijnen voor de behandeling van malaria (2015). Daarnaast is een casusdefinitie voor cerebrale malaria toegevoegd.
• Casusvaststelling door het externe panel van deskundigen is verduidelijkt.
• Er is verduidelijkt dat gevallen van ernstige/cerebrale malaria en andere bijwerkingen die leiden tot ziekenhuisopname of overlijden zullen worden beoordeeld door het externe panel van deskundigen.
• De incidentie van andere bijwerkingen die leiden tot ziekenhuisopname of overlijden, meningitis en morbiditeit en mortaliteit door malaria zullen worden gevolgd in subpopulaties van kinderen met hemoglobinopathieën en hiv-positieve kinderen.
• Het deel over de analyse van co-primaire doelstellingen is herzien om te vermelden dat aanvullende risicoperiodes zullen worden overwogen op basis van resultaten als gevoeligheidsanalyses.
• Het gedeelte over analyse van secundaire doelstellingen is herzien om mogelijke variabelen te verduidelijken die in aanmerking kunnen worden genomen voor modellen, in overeenstemming met informatie die is verzameld in eCRF, en voor het schatten van de incidentie van cerebrale malaria.
• Er is verduidelijkt dat er een tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd met de verzamelde gegevens over alle proefpersonen na 6 maanden follow-up na toediening van dosis 3 van het DTP/HepB/Hib-vaccin (groep van 6-12 weken), of 6 maanden daarna V3 (groep van 5-17 maanden).
• De paragraaf over het omgaan met ontbrekende gegevens is herzien.
• Er is verduidelijkt dat gegevens over seizoensgebonden chemopreventie tegen malaria zullen worden verzameld.

Andere wijzigingen zijn aangebracht ter vereenvoudiging, verduidelijking of consistentie.

Motivering voor amendement 5:

• Om synergie te hebben met de implementatie van de WHO-pilot, werd de studieomvang teruggebracht van 40.000 naar 30.000 kinderen in actief toezicht met ten minste 20.000 kinderen die waren ingeschreven waar het RTS,S/AS01E-vaccin zal worden geïmplementeerd. Van de 30.000 kinderen zullen ongeveer 15.000 kinderen (met ten minste 10.000 kinderen op plaatsen waar het vaccin zal worden geïmplementeerd) worden ingeschreven in de groep van 6-12 weken (om achtergrondgegevens te verzamelen in deze leeftijdsgroep) en ongeveer 15.000 kinderen (met ten minste ten minste 10.000 kinderen op locaties waar het vaccin zal worden geïmplementeerd) zullen worden opgenomen in de groep van 5-17 maanden (om de toediening van RTS,S/AS01E in de leeftijdsgroep van 5-17 maanden na te bootsen). Bij updates van de studieomvang waren meerdere secties betrokken, b.v. Paragraaf 9.1 Onderzoeksopzet en Paragraaf 9.5 Studieomvang.
• Voor meerdere secties: het aantal landen en het aantal onderzoekslocaties is bijgewerkt naar aanleiding van de aankondiging van de WHO dat het RTS,S/AS01E-vaccin voor het eerst zal worden geïntroduceerd in 3 landen (Ghana, Kenia en Malawi) via de MVIP.
• Voor meerdere rubrieken: schatting van het sterftecijfer, totaal en per geslacht, toegevoegd.
• Voor meerdere secties: het proces van geïnformeerde toestemming is verduidelijkt "ondertekend of getuige en duimafdruk ICF".
• Voor meerdere secties: "of gelijkwaardig surveillancesysteem" is toegevoegd na Health and Demographic Surveillance System (HDSS) en de term "studielocatie(s)" of "studiegebied" is toegevoegd.
• Voor meerdere secties: de vervangingsstrategie is geactualiseerd.
• Voor meerdere secties: de duur van de rekruteringsperiode is geschrapt, omdat deze vanwege logistieke beperkingen wel of niet op alle sites kan worden gerespecteerd.
• Voor meerdere secties: er werd verduidelijkt dat er tijdens de studieperiodes minimaal één keer per jaar volkstellingsrondes worden gepland in plaats van twee keer per jaar.
• De mijlpalen in hoofdstuk 6 zijn geactualiseerd.
• Nieuwe subsecties over "ernstige malaria inclusief cerebrale malaria" en "algehele mortaliteit naar geslacht" zijn toegevoegd aan sectie 7.2 Veiligheidsresultaten van de klinische ontwikkeling van RTS,S/AS01E.
• De formulering van "secundaire doelstellingen" voor "de oorzaken van ziekenhuisopname beschrijven" en "de incidentie van cerebrale malaria schatten" is gewijzigd, en de secundaire doelstelling "De doodsoorzaken beschrijven, in het algemeen en per geslacht" is toegevoegd in sectie 8.2 en in het overeenkomstige deel van Paragraaf 4 Samenvatting.
• De openingsparagraaf van Paragraaf 8.2 Secundaire doelstellingen en van het overeenkomstige deel van Paragraaf 4 Samenvatting is bijgewerkt.
• De formulering van de laatste twee "onderzoeksvariabelen" / "onderzoekseindpunten" over "Voorkomen van ziekenhuisopnames" en "Voorkomen van overlijden" is gewijzigd in paragraaf 9.3.2 en in het overeenkomstige deel van paragraaf 4 Samenvatting.
• In paragraaf 9.2.1 Studiepopulatie: is de tekst "Geschatte jaarlijkse geboortecohorten per onderzoekslocatie" (Tabel 2) verwijderd, met verwijdering van het geplande aantal locaties in geselecteerde landen.
• Sectie 9.2.5.3 Meningitis is bewerkt, inclusief toevoeging van een nieuwe openingsparagraaf, toevoeging van "troebel macroscopisch aspect" als een teken van CSF-afwijking, en verduidelijking dat klinisch vermoede gevallen van meningitis ook patiënten omvatten zonder CSF-monster beschikbaar en zonder alternatieve diagnose.
• Voor consistentie tussen de manier waarop de doelstellingen en de eindpunten worden gepresenteerd, en om herhaling van meerdere eindpunten te voorkomen, zijn de twee subparagrafen in paragraaf 9.3.2 Secundaire eindpunten: "Bij kinderen opgenomen in actieve of verbeterde ziekenhuisopname, voorafgaand aan implementatie van RTS,S/AS01E" en "Bij kinderen opgenomen in actieve surveillance, voorafgaand aan implementatie van RTS,S/AS01E" zijn vervangen door één sub- sectie: "Bij kinderen die in het onderzoeksgebied wonen, voorafgaand aan de implementatie van RTS,S/AS01E", gevolgd door alle secundaire eindpunten.
• In paragraaf 9.4.3 Studie EPI-MAL-005 "veranderingen in omgevingsfactoren zoals regenval" is toegevoegd aan de parameters beoordeeld in EPI-MAL-005.
• Rubriek 9.5 Studieomvang is bijgewerkt zoals weergegeven in bullet 1 hierboven met meer details over de schattingen van de waargenomen incidentie van voorvallen na toediening van een dosis op basis van: 15.000 proefpersonen, 10.000 proefpersonen, het geschatte geboortecohort van 11.500 proefpersonen en een geschat geboortecohort van 17.250 kinderen in tabellen 6-9.
• Paragraaf 9.7.6 Analyse van secundaire veiligheidsdoelstellingen is bijgewerkt, inclusief analyse van cerebrale malaria van de doodsoorzaken, algemeen en per geslacht.

Ten slotte zijn wijzigingen in het studiepersoneel opgenomen op het voorblad van het protocol

Reden voor amendement 6

Protocolamendement 6 is ingevoerd om te documenteren dat de EPI-MAL-002-studielocaties in Burkina Faso de studie vroegtijdig zullen beëindigen en dat locaties in Malawi, een van de landen waar RTS,S/AS01E via de MVIP zal worden geïntroduceerd, niet deelnemen aan de studie.

GSK heeft, in overeenstemming met de WHO, besloten om de studie EPI-MAL-002 te beëindigen in de twee locaties in Burkina Faso, d.w.z. Nouna en sapone. In het kort: eerder was besloten dat Burkina Faso-sites tot het einde van de studie zouden blijven deelnemen aan EPI-MAL-002. Aangezien de MVIP echter niet in dit land zal worden uitgevoerd, heeft het geen wetenschappelijke waarde om aanvullende gegevens te verzamelen (de EPI-MAL-002-gegevens die in Burkina Faso zijn verzameld, zullen noch worden gebruikt voor de voor-na-analyses, noch voor het genereren van van EPI-MAL-002-indicatoren die andere analyses van de EPI-MAL-003-studie informeren). Daarom is het onderzoek EPI-MAL-002 in locaties in Burkina Faso voortijdig beëindigd en zullen de gegevens die tot nu toe op die locaties zijn verzameld en geregistreerd, op een beschrijvende manier worden gerapporteerd.

Om aan te sluiten bij de MVIP, zijn de onderzoekslocaties voor de GSK Fase IV-studies geselecteerd uit de 3 landen waar het RTS,S/AS01E-vaccin zal worden geïmplementeerd (Ghana, Kenia en Malawi). Aangezien de invoeringsdatum van het RTS,S/AS01E-vaccin in Malawi was gepland in oktober 2018, zouden de basisgegevens die in Malawi zouden kunnen worden verzameld in de EPI-MAL-002-studie te beperkt zijn om relevant te zijn voor de voor/na-vergelijkingen in deze studie. land. Daarom besloot GSK, in overleg met de WHO, om de uitvoering van de EPI-MAL-002-studie in Ghana en Kenia te concentreren, de studie niet in Malawi te starten en de verwachte steekproefomvang van Malawi-sites gedeeltelijk te compenseren door gebruik te maken van de hoge rekrutering waargenomen vanaf locaties in Kenia (Kombewa) en Ghana (Kintampo) en uitbreiding van de rekrutering in Ghana (Navrongo), waardoor de impact op de studiekracht voor/na-vergelijking wordt beperkt.