Um estudo de vigilância de doenças especificadas como eventos adversos de interesse especial, de outros eventos adversos que levaram à hospitalização ou morte e de meningite em crianças na África antes da implementação da vacina candidata RTS,S/AS01E

Os desfechos de interesse (AESI, outros EA que levaram à hospitalização ou morte e meningite), bem como dados sobre morbidade e mortalidade por malária, serão coletados por meio de vigilância ativa e aprimorada de hospitalização em crianças com menos de (<) 5 anos de idade. As crianças inscritas em vigilância ativa serão visitadas em suas casas em intervalos regulares durante um período de 44 meses. Além das visitas domiciliares, todas as visitas e internações em unidades de saúde serão registradas durante esse período. A partir daí haverá monitoramento contínuo apenas das internações; até o término dos estudos ou até o dia em que a criança completar 5 anos de idade, o que ocorrer primeiro. Para todas as crianças inscritas na vigilância de hospitalização aprimorada, todos os eventos de hospitalização serão capturados durante o período total do estudo. O resumo do protocolo foi atualizado com as informações da alteração 4 do protocolo (datada de 11 de dezembro de 2015):

Justificativa para a alteração 3:

• O recrutamento de participantes foi modificado: aproximadamente 20.000 crianças serão inscritas na vigilância ativa no grupo de 6-12 semanas (identificadas na primeira administração da vacina DTP/HepB/Hib), para simular a administração de RTS,S/AS01E no grupo de 6- grupo de 12 semanas de idade e 20.000 crianças no grupo de 5-17 meses (crianças selecionadas identificadas na primeira administração da vacina DTP/HepB/Hib ou crianças de 5 a <18 meses e correspondendo a uma recuperação), para imitar administração de RTS,S/AS01E na faixa etária de 5-17 meses.
• O termo "vigilância passiva" foi substituído pelo termo "vigilância reforçada da hospitalização".
• As definições de caso, averiguação e investigação laboratorial (incluindo para determinar a etiologia) para casos de meningite foram esclarecidas. Os objetivos e resultados relacionados à meningite foram modificados de acordo.
• A apuração do caso para AESI foi esclarecida.
• Foi esclarecido que a coleta de sangue deve ser realizada de acordo com os procedimentos do estudo em caso de AESI ou meningite. Em caso de AESI neurológica ou meningite, se uma amostra de líquido cefalorraquidiano (LCR) for coletada como parte da prática de rotina, parte da amostra será armazenada. Apenas eventos adversos graves relacionados à amostragem de sangue serão coletados.
• As limitações devido ao tamanho da amostra e ao desenho do estudo foram discutidas mais adiante.
• Para maior clareza, consistência e comparabilidade dos objetivos, resultados e metodologias, o texto da alteração 3 do protocolo foi alinhado no EPI-MALARIA-002 (115055) com o protocolo EPI-MALARIA-003 (115056).

Justificativa para a alteração 4:

• A seção de histórico foi atualizada com dados sobre malária cerebral de uma análise post-hoc do estudo de Fase III MALARIA-055.
• Objetivos secundários adicionais foram adicionados para estimativa de meningite provável e para estimativa da incidência de malária cerebral usando RDT e/ou microscopia.
• O desenho e a análise foram modificados para levar em consideração a implementação de uma 4ª dose de RTS,S/AS01E. Além disso, o período de acompanhamento após a última dose foi estendido para corresponder ao período de acompanhamento das crianças inscritas no EPI-MAL-003 (ou seja, 24 meses após a 4ª dose de RTS,S/AS01E). De fato, visitas domiciliares 12 meses e 24 meses após a última dose de RTS,S/AS01E ajudará a capturar doenças definidas pelo protocolo que podem ter longos períodos de janela de risco e que podem não ter sido identificadas se o sujeito não visitou um serviço de saúde instalação, e monitorar a ocorrência de episódios de malária para avaliação do efeito da vacina. A idade da população do estudo foi adaptada de acordo (< 5 anos).
• A secção sobre os locais participantes no estudo foi actualizada seguindo as recomendações SAGE/MPAC de implementações piloto de RTS,S/AS01E em 3-5 configurações distintas na SSA restritas a transmissão moderada a elevada de malária.
• As atividades relacionadas às visitas domiciliares para detecção de casos de malária, incluindo treinamento de agentes comunitários de saúde para medição sistemática da temperatura corporal de todas as crianças e disponibilização de testes de malária foram esclarecidas para alinhamento com o protocolo EPI-MAL-003.
• Esclareceu-se que os casos de malária detectados apenas durante as visitas anuais previstas para o EPI-MAL-005 não serão incluídos na análise do EPI-MAL-002. No entanto, se os casos de malária forem detectados durante uma visita domiciliar do EPI-MAL-005 que coincida com uma visita domiciliar agendada no EPI-MAL-002, os eventos serão capturados no EPI-MAL-002.
• As definições de caso para malária foram revisadas, de acordo com a 3ª edição das diretrizes da OMS para o tratamento da malária (2015). Além disso, foi adicionada uma definição de caso para malária cerebral.
• A apuração de casos pelo painel externo de especialistas foi esclarecida.
• Foi esclarecido que os casos de malária grave/cerebral e outros EA que levem à hospitalização ou morte serão analisados ​​pelo painel externo de especialistas.
• A incidência de outros EA levando a hospitalização ou morte, meningite e morbidade e mortalidade por malária será monitorada em subpopulações de crianças com hemoglobinopatias e crianças HIV-positivas.
• A seção sobre análise de objetivos co-primários foi revisada para mencionar que períodos adicionais de risco serão considerados com base nos resultados como análises de sensibilidade.
• A seção sobre análise de objetivos secundários foi revisada para esclarecer possíveis variáveis ​​que podem ser consideradas para modelos, de acordo com as informações coletadas no eCRF, e para estimativa da incidência de malária cerebral.
• Foi esclarecido que uma análise interina será realizada com os dados coletados em todos os indivíduos após 6 meses de acompanhamento após a administração da dose 3 da vacina DTP/HepB/Hib (grupo 6-12 semanas), ou 6 meses após V3 (grupo 5-17 meses).
• A seção sobre como lidar com dados ausentes foi revisada.
• Foi esclarecido que serão recolhidos dados sobre a quimioprevenção sazonal da malária.

Outras alterações foram feitas para simplificação, esclarecimento ou consistência.

Justificativa para a alteração 5:

• Para ter uma sinergia com a implementação piloto da OMS, o tamanho do estudo foi reduzido de 40.000 para 30.000 crianças em vigilância ativa com pelo menos 20.000 crianças inscritas onde a vacina RTS,S/AS01E será implementada. Entre as 30.000 crianças, aproximadamente 15.000 crianças (com pelo menos 10.000 crianças em locais onde a vacina será implementada) serão inscritas no grupo de 6 a 12 semanas (para coletar dados de base nesta faixa etária) e aproximadamente 15.000 crianças (com pelo menos menos 10.000 crianças em locais onde a vacina será implementada) serão inscritas no grupo de 5-17 meses (para simular a administração de RTS,S/AS01E no grupo de 5-17 meses). As atualizações do tamanho do estudo envolveram várias seções, por exemplo Seção 9.1 Desenho do estudo e Seção 9.5 Tamanho do estudo.
• Para seções múltiplas: o número de países e o número de locais de estudo foram atualizados após o anúncio da OMS de que a vacina RTS,S/AS01E será introduzida pela primeira vez em 3 países (Gana, Quênia e Malawi) por meio do MVIP.
• Para seções múltiplas: foi adicionada a estimativa da taxa de mortalidade, geral e por sexo.
• Para várias seções: o processo de consentimento informado foi esclarecido "TCLE assinado ou testemunhado e com impressão digital".
• Para seções múltiplas: "ou sistema de vigilância equivalente" foi adicionado após o Sistema de Vigilância Demográfica e de Saúde (HDSS) e o termo "local(is) de estudo" ou "área de estudo" foi adicionado.
• Para seções múltiplas: a estratégia de substituição foi atualizada.
• Para seções múltiplas: a duração do período de recrutamento foi removida, pois poderia/não poderia ser respeitada em todos os sites devido a restrições logísticas.
• Para seções múltiplas: foi esclarecido que as rodadas de censo são agendadas pelo menos uma vez por ano durante os períodos de estudo, em vez de duas vezes por ano.
• Os marcos na Seção 6 foram atualizados.
• Novas subseções sobre "Malária grave incluindo malária cerebral" e "Mortalidade geral por gênero" foram adicionadas à Seção 7.2 Resultados de segurança do desenvolvimento clínico de RTS,S/AS01E.
• A redação dos "objetivos secundários" sobre "descrever as causas de hospitalização" e "estimar a incidência de malária cerebral" foi alterada, e o objetivo secundário "Descrever as causas de morte, em geral e por gênero" foi adicionado na Seção 8.2 e na parte correspondente da Seção 4 Resumo.
• O parágrafo de abertura da Seção 8.2 Objetivos Secundários e da parte correspondente da Seção 4 Resumo foi atualizado.
• A redacção das duas últimas "variáveis ​​do estudo"/"endpoints do estudo" em "Ocorrência de hospitalizações" e "Ocorrência de morte" foi modificada na Secção 9.3.2 e na parte correspondente da Secção 4 Resumo.
• Na Seção 9.2.1 População do estudo: o texto sobre "Coortes de nascimento anuais estimadas por local de estudo" (Tabela 2) foi removido, com a remoção do número planejado de locais em países selecionados.
• A Seção 9.2.5.3 Meningite foi editada, incluindo a adição de um novo parágrafo de abertura, adição de "aspecto macroscópico turvo" como um sinal de anormalidade do LCR e esclarecimento de que casos de meningite com suspeita clínica incluíam indivíduos sem amostra de LCR disponível e sem diagnóstico alternativo.
• Para consistência entre a forma como os objetivos e os pontos finais são apresentados e para evitar a repetição de vários pontos finais, as duas subseções na Seção 9.3.2 Desfechos secundários: "Em crianças incluídas em vigilância de hospitalização ativa ou reforçada, antes da implementação de RTS,S/AS01E" e "Em crianças incluídas em vigilância ativa, antes de implementação de RTS,S/AS01E" foram substituídos por um sub- secção: "Em crianças que vivem na área de estudo, antes da implementação do RTS,S/AS01E", seguido de todos os parâmetros secundários.
• Na Seção 9.4.3 Aos parâmetros avaliados no EPI-MAL-005 foi acrescentado o estudo EPI-MAL-005 “alterações em fatores ambientais como pluviosidade”.
• Seção 9.5 O tamanho do estudo foi atualizado conforme mostrado no item 1 acima com mais detalhes sobre as estimativas da incidência observada de eventos após a administração da dose com base em: 15.000 indivíduos, 10.000 indivíduos, a coorte de nascimento estimada de 11.500 indivíduos e uma coorte de nascimento estimada de 17.250 crianças nas Tabelas 6-9.
• A Seção 9.7.6 Análise dos objetivos secundários de segurança foi atualizada, incluindo a análise da malária cerebral das causas de morte, em geral e por sexo.

Finalmente, mudanças no pessoal do estudo foram incluídas na página de rosto do protocolo

Justificativa para a alteração 6

A Emenda 6 do Protocolo foi implementada para documentar que os locais de estudo EPI-MAL-002 em Burkina Faso encerrarão antecipadamente o estudo e que os locais em Malawi, um dos países onde o RTS,S/AS01E será introduzido por meio do MVIP, não participar do estudo.

A GSK, em acordo com a OMS, decidiu encerrar o estudo EPI-MAL-002 nos dois locais localizados em Burkina Faso, ou seja, Nouna e Sapone. Resumidamente, foi previamente decidido que os locais de Burkina Faso continuariam participando do EPI-MAL-002 até o final do estudo. No entanto, dado que o MVIP não será realizado neste país, não há valor científico para coletar dados adicionais (os dados EPI-MAL-002 coletados em Burkina Faso não serão usados ​​para as análises antes-depois, nem para a geração de indicadores EPI-MAL-002 que informam quaisquer outras análises do estudo EPI-MAL-003). Portanto, o estudo EPI-MAL-002 nos locais de Burkina Faso foi encerrado antecipadamente e os dados coletados e registrados até o momento nesses locais serão relatados de forma descritiva.

Para se alinhar com o MVIP, os locais de estudo para os estudos GSK Fase IV foram selecionados nos 3 países onde a vacina RTS,S/AS01E será implementada (Gana, Quênia e Malawi). Considerando que a data de implementação da vacina RTS,S/AS01E no Malawi foi planejada para outubro de 2018, os dados de linha de base que podem ser coletados no Malawi no estudo EPI-MAL-002 seriam muito limitados para serem relevantes para as comparações antes/depois neste país. Portanto, a GSK, em acordo com a OMS, decidiu focar a condução do estudo EPI-MAL-002 em Gana e no Quênia, não iniciando o estudo em Malawi, e compensando parcialmente o tamanho esperado da amostra de locais de Malawi usando o alto recrutamento observados em locais no Quênia (Kombewa) e Gana (Kintampo) e estendendo o recrutamento em Gana (Navrongo), limitando assim o impacto no poder do estudo de comparação antes/depois.