Эпиднадзорное исследование заболеваний, определенных как нежелательные явления, представляющие особый интерес, других нежелательных явлений, приведших к госпитализации или смерти, и менингита у детей в Африке до внедрения вакцины-кандидата RTS,S/AS01E

Исходы, представляющие интерес (AESI, другие НЯ, ведущие к госпитализации или смерти, и менингит), а также данные о заболеваемости и смертности от малярии будут получены посредством активного и расширенного эпиднадзора за госпитализацией детей в возрасте до (<) 5 лет. Детей, включенных в активное наблюдение, будут посещать дома через регулярные промежутки времени в течение 44 месяцев. В дополнение к посещениям на дому в течение этого периода будут регистрироваться все посещения и госпитализации в медицинские учреждения. После этого будет осуществляться постоянный мониторинг только госпитализаций; до окончания учебы или до дня, когда ребенку исполнится 5 лет, в зависимости от того, что наступит раньше. Для всех детей, участвующих в усиленном наблюдении за госпитализацией, все случаи госпитализации будут зафиксированы в течение всего периода исследования. Резюме протокола было обновлено информацией о поправке к протоколу 4 (от 11 декабря 2015 г.):

Обоснование поправки 3:

• Набор участников был изменен: около 20 000 детей будут включены в активное наблюдение в группе 6-12 недель (определено при первом введении вакцины АКДС/ГепВ/Hib), чтобы имитировать введение RTS,S/AS01E в 6-12-недельной группе. 12-недельная возрастная группа и 20 000 детей в 5-17-месячной группе (либо отобранные дети, идентифицированные при первом введении вакцины АКДС/ГепВ/Гиб, либо дети в возрасте от 5 до <18 месяцев, соответствующие наверстыванию), для имитации введение RTS,S/AS01E в возрастной группе 5-17 месяцев.
• Термин «пассивное наблюдение» был заменен термином «усиленное наблюдение при госпитализации».
• Были уточнены определения случаев, выявление и лабораторные исследования (в том числе для определения этиологии) случаев менингита. Соответственно были изменены цели и результаты, связанные с менингитом.
• Установление случая для AESI было уточнено.
• Было уточнено, что забор крови должен проводиться в соответствии с процедурами исследования в случае AESI или менингита. В случае неврологического AESI или менингита, если образец спинномозговой жидкости (СМЖ) берется в рамках обычной практики, часть образца будет сохранена. Будут собираться данные только о серьезных нежелательных явлениях, связанных с забором крови.
• Ограничения, связанные с размером выборки и дизайном исследования, обсуждались дополнительно.
• Для ясности, согласованности и сопоставимости целей, результатов и методологий текст поправки 3 к протоколу был приведен в соответствие в протоколе EPI-MALARIA-002 (115055) с протоколом EPI-MALARIA-003 (115056).

Обоснование поправки 4:

• В справочный раздел были добавлены данные об церебральной малярии, полученные в результате ретроспективного анализа исследования III фазы MALARIA-055.
• Были добавлены дополнительные вторичные цели для оценки вероятного менингита и для оценки заболеваемости церебральной малярией с использованием ДЭТ и/или микроскопии.
• Дизайн и анализ были изменены с учетом внедрения 4-й дозы RTS,S/AS01E. Кроме того, период наблюдения после последней дозы был продлен, чтобы соответствовать периоду наблюдения детей, включенных в EPI-MAL-003 (т.е. 24 месяца после 4-й дозы RTS,S/AS01E). Действительно, посещения на дому через 12 месяцев и 24 месяца после введения последней дозы RTS,S/AS01E помогут выявить определенные в протоколе заболевания, которые могут иметь длительные периоды окна риска и которые, возможно, не были бы выявлены, если бы субъект не посещал медицинское учреждение. учреждения, а также для наблюдения за возникновением эпизодов малярии для оценки эффекта вакцины. Возраст исследуемой популяции был соответствующим образом адаптирован (< 5 лет).
• Раздел о сайтах, участвующих в исследовании, был обновлен в соответствии с рекомендациями SAGE/MPAC по пилотному внедрению RTS,S/AS01E в 3-5 различных условиях в SSA с ограничением передачи малярии от умеренной до высокой.
• Мероприятия, связанные с посещениями на дому для выявления случаев малярии, включая обучение местных медицинских работников систематическому измерению температуры тела у всех детей и доступность тестов на малярию, были уточнены для согласования с протоколом EPI-MAL-003.
• Было разъяснено, что случаи малярии, выявленные только во время ежегодных посещений, запланированных для EPI-MAL-005, не будут включены в анализ EPI-MAL-002. Однако, если случаи малярии выявляются во время посещения на дому EPI-MAL-005, которое совпадает с посещением на дому, запланированным в EPI-MAL-002, эти случаи будут зафиксированы в EPI-MAL-002.
• Определения случаев малярии были пересмотрены в соответствии с 3-м изданием Руководства ВОЗ по лечению малярии (2015 г.). Кроме того, было добавлено определение случая церебральной малярии.
• Внесены уточнения в установление дела внешней группой экспертов.
• Было разъяснено, что случаи тяжелой/церебральной малярии и другие НЯ, ведущие к госпитализации или смерти, будут рассматриваться внешней группой экспертов.
• Заболеваемость другими НЯ, ведущими к госпитализации или смерти, заболеваемость и смертность от менингита и малярии будут отслеживаться в субпопуляциях детей с гемоглобинопатиями и ВИЧ-позитивных детей.
• Раздел, посвященный анализу сопутствующих целей, был пересмотрен, чтобы отметить, что дополнительные периоды риска будут рассматриваться на основе результатов анализа чувствительности.
• Раздел, посвященный анализу вторичных целей, был пересмотрен для уточнения потенциальных переменных, которые можно учитывать для моделей, в соответствии с информацией, собранной в электронной ИРК, и для оценки заболеваемости церебральной малярией.
• Было уточнено, что будет проведен промежуточный анализ данных, собранных по всем субъектам через 6 месяцев наблюдения после введения дозы 3 вакцины АКДС/ГепВ/Hib (группа 6-12 недель) или через 6 месяцев после V3 (группа 5-17 месяцев).
• Переработан раздел об обработке отсутствующих данных.
• Было уточнено, что будут собираться данные о сезонной химиопрофилактике малярии.

Другие изменения были внесены для упрощения, уточнения или последовательности.

Обоснование поправки 5:

• Чтобы обеспечить синергию с пилотным внедрением ВОЗ, размер исследования был сокращен с 40 000 до 30 000 детей, находящихся под активным наблюдением, при этом не менее 20 000 детей были включены в группу, где будет внедряться вакцина RTS,S/AS01E. Из 30 000 детей примерно 15 000 детей (по крайней мере, 10 000 детей в местах, где будет проводиться вакцинация) будут зачислены в группу 6-12 недель (для сбора исходных данных в этой возрастной группе) и примерно 15 000 детей (с не менее 10 000 детей в местах, где будет проводиться вакцинация) будут включены в группу 5–17 месяцев (для имитации введения RTS,S/AS01E в возрастной группе 5–17 месяцев). Обновления размера исследования включали несколько разделов, например. Раздел 9.1. Дизайн исследования и Раздел 9.5. Размер исследования.
• Для нескольких разделов: количество стран и количество исследовательских центров были обновлены после объявления ВОЗ о том, что вакцина RTS,S/AS01E будет впервые внедрена в 3 странах (Гана, Кения и Малави) через MVIP.
• Для нескольких разделов: добавлена ​​оценка уровня смертности в целом и по полу.
• Для нескольких разделов: процесс информированного согласия был разъяснен «подписано или засвидетельствовано и отпечатано ICF».
• Для нескольких разделов: «или эквивалентная система эпиднадзора» была добавлена ​​после Системы медицинского и демографического надзора (HDSS), а также был добавлен термин «участок(-а) исследования» или «участок исследования».
• Для нескольких разделов: обновлена ​​стратегия замены.
• Для нескольких разделов: продолжительность периода найма была удалена, так как его можно было/нельзя соблюдать на всех сайтах из-за логистических ограничений.
• Для нескольких разделов: было уточнено, что раунды переписи планируются не реже одного раза в год в течение исследуемых периодов, а не два раза в год.
• Вехи в Разделе 6 были обновлены.
• В раздел 7.2 «Результаты безопасности клинической разработки RTS,S/AS01E» добавлены новые подразделы «Тяжелая малярия, включая церебральную малярию» и «Общая смертность в разбивке по полу».
• Изменена формулировка «вторичных задач» «описать причины госпитализации» и «оценить заболеваемость церебральной малярией», а в раздел добавлена ​​вторичная цель «Описать причины смерти в целом и в разбивке по полу». 8.2 и в соответствующей части раздела 4 Аннотация.
• Начальный абзац Раздела 8.2 Второстепенные цели и соответствующей части Раздела 4 Аннотация был обновлен.
• Формулировка двух последних «переменных исследования»/«конечных точек исследования» «Частота госпитализаций» и «Случаев смерти» была изменена в Разделе 9.3.2 и в соответствующей части Раздела 4 Аннотация.
• В Разделе 9.2.1 Исследуемая популяция: удален текст «Оценочные ежегодные когорты рождений по местам исследования» (таблица 2) с удалением запланированного количества мест в отдельных странах.
• Раздел 9.2.5.3 Менингит был отредактирован, включая добавление нового начального абзаца, добавление «мутного макроскопического аспекта» в качестве признака аномалии спинномозговой жидкости и уточнение того, что случаи с клиническим подозрением на менингит включали субъектов, у которых не было пробы спинномозговой жидкости и альтернативного диагноза.
• Для согласованности между способами представления целей и конечных точек и во избежание повторения нескольких конечных точек два подраздела в Разделе 9.3.2 Вторичные конечные точки: «У детей, включенных в активное или расширенное наблюдение при госпитализации, до внедрения RTS,S/AS01E» и «У детей, включенных в активное наблюдение, до внедрения RTS,S/AS01E» были заменены одной подгруппой. раздел: «У детей, проживающих в районе исследования, до внедрения RTS,S/AS01E», за которым следуют все вторичные конечные точки.
• В разделе 9.4.3 К параметрам, оцениваемым в EPI-MAL-005, добавлено исследование EPI-MAL-005 «изменения факторов окружающей среды, таких как осадки».
• Раздел 9.5 Размер исследования был обновлен, как показано в пункте 1 выше, с более подробными оценками наблюдаемой частоты событий после введения дозы на основе: 15 000 субъектов, 10 000 субъектов, расчетной когорты при рождении 11 500 субъектов и расчетной когорты при рождении 17 250 детей в таблицах 6-9.
• Раздел 9.7.6 Обновлен анализ вторичных целей безопасности, включая анализ причин смерти от церебральной малярии в целом и по полу.

Наконец, изменения в исследовательском персонале были включены на титульную страницу протокола.

Обоснование поправки 6

Поправка 6 к Протоколу была введена в действие, чтобы задокументировать, что исследовательские центры EPI-MAL-002 в Буркина-Фасо досрочно прекратят исследование и что исследовательские центры в Малави, одной из стран, где RTS,S/AS01E будет внедрен через MVIP, будут не принимать участие в исследовании.

GSK по согласованию с ВОЗ решила прекратить исследование EPI-MAL-002 на двух объектах, расположенных в Буркина-Фасо, т.е. Нуна и Сапоне. Вкратце, ранее было решено, что сайты Буркина-Фасо будут продолжать участвовать в EPI-MAL-002 до окончания исследования. Однако, учитывая, что MVIP не будет проводиться в этой стране, сбор дополнительных данных не имеет научной ценности (данные EPI-MAL-002, собранные в Буркина-Фасо, не будут использоваться ни для анализов до и после, ни для генерации индикаторов EPI-MAL-002, которые используются для любых других анализов исследования EPI-MAL-003). Таким образом, исследование EPI-MAL-002 на участках в Буркина-Фасо было досрочно прекращено, и данные, собранные и зарегистрированные до настоящего времени на этих участках, будут представлены в описательной форме.

В целях согласования с MVIP исследовательские центры для исследований фазы IV GSK были выбраны из 3 стран, где будет внедряться вакцина RTS,S/AS01E (Гана, Кения и Малави). Учитывая, что дата внедрения вакцины RTS,S/AS01E в Малави была запланирована на октябрь 2018 г., исходные данные, которые могут быть собраны в Малави в рамках исследования EPI-MAL-002, будут слишком ограниченными, чтобы их можно было использовать для сравнений до/после в этом исследовании. страна. Поэтому GSK, по согласованию с ВОЗ, решила сосредоточить проведение исследования EPI-MAL-002 в Гане и Кении, не инициируя исследование в Малави, и частично компенсируя ожидаемый размер выборки из мест Малави, используя высокий набор наблюдения на участках в Кении (Комбева) и Гане (Кинтампо) и расширение пополнения в Гане (Навронго), что ограничивает влияние на эффективность исследования сравнения до и после.