En overvåkingsstudie av sykdommer spesifisert som uønskede hendelser av spesiell interesse, av andre uønskede hendelser som fører til sykehusinnleggelse eller død, og av meningitt hos barn i Afrika før implementering av RTS,S/AS01E kandidatvaksine

Resultatene av interesse (AESI, andre AE som fører til sykehusinnleggelse eller død, og meningitt) samt data om malariasykelighet og dødelighet vil bli fanget opp gjennom aktiv og forbedret sykehusovervåking hos barn under (<) 5 år. Barn som er registrert i aktiv overvåking vil få besøk i hjemmet med jevne mellomrom i løpet av en periode på 44 måneder. I tillegg til hjemmebesøkene vil alle besøk og sykehusinnleggelser ved helseinstitusjoner bli registrert i denne perioden. Deretter vil det kun være kontinuerlig overvåking av sykehusinnleggelser; frem til studieslutt eller frem til dagen barnet fyller 5 år, avhengig av hva som inntreffer først. For alle barn som er registrert i utvidet sykehusinnleggelsesovervåking, vil alle sykehusinnleggelseshendelser bli fanget opp i løpet av den totale studieperioden. Protokollsammendraget er oppdatert med protokollendringer 4 (datert 11. desember 2015) informasjon:

Begrunnelse for endring 3:

• Deltakerrekruttering er endret: ca. 20 000 barn vil bli registrert i aktiv overvåking i 6-12 ukers gruppen (identifisert ved første administrering av DTP/HepB/Hib-vaksine), for å etterligne administrering av RTS,S/AS01E i 6- 12 ukers aldersgruppe, og 20 000 barn i 5-17 måneders gruppen (enten utvalgte barn identifisert ved første administrering av DTP/HepB/Hib-vaksine, eller barn i alderen 5 til <18 måneder og tilsvarer en catch-up), for å etterligne administrering av RTS,S/AS01E i aldersgruppen 5-17 måneder.
• Begrepet «passiv overvåking» er erstattet med begrepet «utvidet sykehusinnleggelsesovervåking».
• Kasusdefinisjoner, konstatering og laboratorieundersøkelse (inkludert for å bestemme etiologi) for meningitttilfeller er avklart. Målene og resultatene knyttet til hjernehinnebetennelse er endret tilsvarende.
• Saksavklaring for AESI er avklart.
• Det ble avklart at blodprøvetaking skal utføres i henhold til studieprosedyrer i tilfelle AESI eller meningitt. Ved nevrologisk AESI eller meningitt, hvis en prøve av cerebrospinalvæske (CSF) tas som en del av rutinepraksis, vil en del av prøven bli lagret. Kun alvorlige uønskede hendelser knyttet til blodprøvetaking vil bli tatt.
• Begrensninger på grunn av utvalgsstørrelsen og studiedesignet er videre diskutert.
• For klarhet, konsistens og sammenlignbarhet i målene, resultatene og metodene, er teksten i protokollendringer 3 blitt justert i EPI-MALARIA-002 (115055) med EPI-MALARIA-003 (115056)-protokollen.

Begrunnelse for endring 4:

• Bakgrunnsdelen er oppdatert med data om cerebral malaria fra en post-hoc analyse av fase III-studien MALARIA-055.
• Ytterligere sekundære mål er lagt til for estimering av sannsynlig meningitt og for estimering av forekomsten av cerebral malaria ved bruk av RDT og/eller mikroskopi.
• Designet og analysen er modifisert for å ta hensyn til implementering av en 4. dose av RTS,S/AS01E. I tillegg er oppfølgingsperioden etter siste dose utvidet til å tilsvare oppfølgingsperioden til barna som er registrert i EPI-MAL-003 (dvs. 24 måneder etter den fjerde dosen av RTS,S/AS01E). Faktisk vil hjemmebesøk 12 måneder og 24 måneder etter siste RTS,S/AS01E-dose bidra til å fange opp protokolldefinerte sykdommer som kan ha lange risikovindusperioder og som kanskje ikke har blitt identifisert hvis forsøkspersonen ikke besøkte helsevesenet anlegget, og for å overvåke forekomsten av malariaepisoder for evaluering av vaksineeffekt. Alder på studiepopulasjonen er tilpasset tilsvarende (< 5 år).
• Avsnittet om nettsteder som deltar i studien ble oppdatert etter SAGE/MPAC-anbefalinger fra pilotimplementeringer av RTS,S/AS01E i 3-5 forskjellige innstillinger i SSA begrenset til moderat til høy overføring av malaria.
• Aktivitetene knyttet til hjemmebesøk for å oppdage malariatilfeller, inkludert opplæring av helsearbeidere i samfunnet for systematisk måling av kroppstemperaturen til alle barn, og tilgjengeligheten av malariatester er avklart for å tilpasses EPI-MAL-003-protokollen.
• Det er avklart at tilfeller av malaria kun oppdaget under de årlige besøkene som er planlagt for EPI-MAL-005 ikke vil bli inkludert i analysen av EPI-MAL-002. Imidlertid, hvis tilfellene av malaria oppdages under et EPI-MAL-005 hjemmebesøk som faller sammen med et hjemmebesøk planlagt i EPI-MAL-002, vil hendelsene bli fanget opp i EPI-MAL-002.
• Kasusdefinisjonene for malaria er revidert, i henhold til 3. utgave av WHOs retningslinjer for behandling av malaria (2015). I tillegg er det lagt til en kasusdefinisjon for cerebral malaria.
• Saksavklaring fra det eksterne ekspertpanelet er avklart.
• Det er avklart at alvorlige/cerebrale malariatilfeller og andre bivirkninger som fører til sykehusinnleggelse eller død vil bli vurdert av det eksterne ekspertpanelet.
• Forekomsten av andre AE som fører til sykehusinnleggelse eller død, hjernehinnebetennelse og malaria sykelighet og dødelighet vil bli overvåket i underpopulasjoner av barn med hemoglobinopati og HIV-positive barn.
• Avsnittet om analyse av co-primære mål er revidert for å nevne at ytterligere risikoperioder vil bli vurdert basert på resultater som sensitivitetsanalyser.
• Avsnittet om analyse av sekundære mål er revidert for klargjøring av potensielle variabler som kan vurderes for modeller, i tråd med informasjon samlet inn i eCRF, og for estimering av forekomst av cerebral malaria.
• Det er avklart at det vil bli utført en interimsanalyse med data samlet inn på alle forsøkspersoner etter 6 måneders oppfølging etter administrering av dose 3 av DTP/HepB/Hib-vaksine (6-12 ukers gruppe), eller 6 måneder etter V3 (5-17 måneders gruppe).
• Avsnittet om håndtering av manglende data er revidert.
• Det er avklart at data om sesongbasert malariakjemoprevensjon vil bli samlet inn.

Andre endringer ble gjort for forenkling, presisering eller konsistens.

Begrunnelse for endring 5:

• For å få en synergi med WHOs pilotimplementering, ble studiestørrelsen redusert fra 40 000 til 30 000 barn i aktiv overvåking med minst 20 000 barn påmeldt hvor RTS,S/AS01E-vaksinen skal implementeres. Blant de 30 000 barna vil ca. 15 000 barn (med minst 10 000 barn på steder hvor vaksinen skal implementeres) bli registrert i 6-12 ukers gruppen (for å samle inn bakgrunnsdata i denne aldersgruppen) og ca. 15 000 barn (med kl. minst 10 000 barn på steder hvor vaksinen skal implementeres) vil bli registrert i 5-17 måneders gruppen (for å etterligne administrering av RTS,S/AS01E i aldersgruppen 5-17 måneder). Oppdateringer av studiestørrelse involverte flere seksjoner, f.eks. Seksjon 9.1 Studiedesign og Seksjon 9.5 Studiestørrelse.
• For flere seksjoner: antall land og antall studiesteder har blitt oppdatert etter WHO-kunngjøringen om at RTS,S/AS01E-vaksinen først vil bli introdusert i 3 land (Ghana, Kenya og Malawi) gjennom MVIP.
• For flere seksjoner: estimering av dødelighetsraten, samlet og etter kjønn, er lagt til.
• For flere seksjoner: prosessen med informert samtykke har blitt avklart "signert eller bevitnet og tommelavtrykk ICF".
• For flere seksjoner: "eller tilsvarende overvåkingssystem" er lagt til etter Health and Demographic Surveillance System (HDSS) og begrepet "studiested(er)" eller "studieområde" er lagt til.
• For flere seksjoner: Erstatningsstrategien er oppdatert.
• For flere seksjoner: varigheten av rekrutteringsperioden er fjernet, da den kunne/ikke kan respekteres på alle nettsteder på grunn av logistiske begrensninger.
• For flere seksjoner: det ble avklart at tellingsrunder planlegges minst en gang i året i løpet av studieperiodene i stedet for to ganger i året.
• Milepælene i seksjon 6 er oppdatert.
• Nye underavsnitt om "Alvorlig malaria inkludert cerebral malaria" og "Total dødelighet etter kjønn" er lagt til avsnitt 7.2 Sikkerhetsresultater av den kliniske utviklingen av RTS,S/AS01E.
• Ordlyden til «sekundære mål» om «beskrive årsaker til sykehusinnleggelse» og «estimere forekomst av cerebral malaria» er endret, og sekundærmålet «Å beskrive dødsårsaker, samlet og etter kjønn» er lagt til i pkt. 8.2 og i den tilsvarende delen av avsnitt 4 sammendrag.
• Åpningsavsnittet i seksjon 8.2 Sekundære mål og den tilsvarende delen av seksjon 4 sammendrag er oppdatert.
• Ordlyden til de to siste "studievariablene" / "studiens endepunkter" om "Forekomst av sykehusinnleggelser" og "Forekomst av død" er endret i avsnitt 9.3.2 og i den tilsvarende delen av avsnitt 4 sammendrag.
• I avsnitt 9.2.1 Studiepopulasjon: teksten om "Estimerte årlige fødselskohorter etter studiested" (tabell 2) er fjernet, med fjerning av planlagt antall lokaliteter i utvalgte land.
• Avsnitt 9.2.5.3 Meningitt er redigert, inkludert tilføyelse av et nytt åpningsavsnitt, tillegg av "turbid makroskopisk aspekt" som et tegn på CSF-abnormitet, og presisering av at klinisk mistenkte meningitttilfeller inkluderte personer uten CSF-prøve tilgjengelig og ingen alternativ diagnose.
• For konsistens mellom måten målene og endepunktene presenteres på, og for å unngå å gjenta flere endepunkter, er de to underavsnittene i avsnitt 9.3.2. Sekundære endepunkter: "Hos barn inkludert i aktiv eller forsterket sykehusinnleggelsesovervåking, før implementering av RTS,S/AS01E" og "Hos barn inkludert i aktiv overvåking, før implementering av RTS,S/AS01E" er erstattet med én under- avsnitt: "Hos barn som bor i studieområdet, før implementering av RTS,S/AS01E", etterfulgt av alle de sekundære endepunktene.
• I avsnitt 9.4.3 Studie EPI-MAL-005 "endringer i miljøfaktorer som nedbør" er lagt til parameterne vurdert i EPI-MAL-005.
• Seksjon 9.5 Studiestørrelse har blitt oppdatert som vist i punkt 1 ovenfor med mer detaljer om estimatene for observert forekomst av hendelser etter doseadministrasjon basert på enten: 15 000 forsøkspersoner, 10 000 forsøkspersoner, den estimerte fødselskohorten på 11 500 forsøkspersoner og en estimert fødselskohort på 17 250 barn i tabell 6-9.
• Seksjon 9.7.6 Analyse av sekundære sikkerhetsmål er oppdatert, inkludert analyse av cerebral malaria av dødsårsaker, samlet og etter kjønn.

Til slutt er endringer i studiepersonell tatt med på protokollforsiden

Begrunnelse for endring 6

Protokollendring 6 er på plass for å dokumentere at EPI-MAL-002-studiestedene i Burkina Faso vil avslutte studien tidlig og at nettsteder i Malawi, et av landene der RTS,S/AS01E vil bli introdusert gjennom MVIP vil ikke delta i studiet.

GSK, etter avtale med WHO, bestemte seg for å avslutte studien EPI-MAL-002 på de to lokalitetene i Burkina Faso, dvs. Nouna og Sapone. Kort fortalt ble det tidligere besluttet at Burkina Faso-nettsteder skulle fortsette å delta i EPI-MAL-002 inntil studiens slutt. Men gitt at MVIP ikke vil bli utført i dette landet, er det ingen vitenskapelig verdi å samle inn tilleggsdata (EPI-MAL-002-dataene samlet inn i Burkina Faso vil verken bli brukt til før-etter-analysene, eller for generasjonen av EPI-MAL-002-indikatorer som informerer om eventuelle andre analyser av EPI-MAL-003-studien). Derfor har studien EPI-MAL-002 i Burkina Faso-nettsteder blitt avsluttet tidlig, og data som er samlet inn og registrert til dags dato på disse stedene vil bli rapportert på en beskrivende måte.

For å tilpasse seg MVIP, er studiestedene for GSK fase IV-studiene valgt fra de 3 landene hvor RTS,S/AS01E-vaksinen skal implementeres (Ghana, Kenya og Malawi). Tatt i betraktning at RTS,S/AS01E-vaksineimplementeringsdatoen i Malawi ble planlagt i oktober 2018, vil baseline-dataene som kan samles inn i Malawi i EPI-MAL-002-studien være for begrenset til å være relevant for før/etter-sammenligningene i denne. land. Derfor bestemte GSK, i samråd med WHO, å fokusere gjennomføringen av EPI-MAL-002-studien i Ghana og Kenya, ikke starte studien i Malawi, og delvis kompensere den forventede prøvestørrelsen fra Malawi-nettsteder ved å bruke den høye rekrutteringen observert fra nettsteder i Kenya (Kombewa) og Ghana (Kintampo) og utvidet rekruttering i Ghana (Navrongo), og begrenser dermed innvirkningen på før/etter sammenligningsstudiekraften.