Une étude de surveillance des maladies spécifiées comme événements indésirables d'intérêt particulier, d'autres événements indésirables entraînant une hospitalisation ou le décès, et de la méningite chez les enfants en Afrique avant la mise en œuvre du vaccin candidat RTS,S/AS01E

Les résultats d'intérêt (AESI, autres EI entraînant une hospitalisation ou le décès et méningite) ainsi que les données sur la morbidité et la mortalité liées au paludisme seront saisis grâce à une surveillance active et renforcée des hospitalisations chez les enfants de moins de (<) 5 ans. Les enfants inscrits en surveillance active seront visités à leur domicile à intervalles réguliers pendant une période de 44 mois. En plus des visites à domicile, toutes les visites et hospitalisations dans les établissements de santé seront enregistrées pendant cette période. Par la suite, il n'y aura un suivi continu que des hospitalisations ; jusqu'à la fin des études ou jusqu'au jour où l'enfant atteint l'âge de 5 ans, selon la première éventualité. Pour tous les enfants inscrits à la surveillance renforcée de l'hospitalisation, tous les événements d'hospitalisation seront saisis pendant la durée totale de l'étude. Le résumé du protocole a été mis à jour avec les informations de l'amendement 4 du protocole (daté du 11 décembre 2015) :

Justification de l'amendement 3 :

• Le recrutement des participants a été modifié : environ 20 000 enfants seront enrôlés dans la surveillance active dans le groupe 6-12 semaines (identifiés à la première administration du vaccin DTC/HepB/Hib), pour mimer l'administration du RTS,S/AS01E dans le groupe 6-12 semaines. tranche d'âge 12 semaines, et 20 000 enfants du groupe 5-17 mois (soit enfants sélectionnés identifiés à la première administration du vaccin DTC/HepB/Hib, soit enfants âgés de 5 à <18 mois et correspondant à un rattrapage), pour mimer administration de RTS,S/AS01E dans le groupe d'âge de 5 à 17 mois.
• Le terme « surveillance passive » a été remplacé par le terme « surveillance renforcée de l'hospitalisation ».
• Les définitions de cas, la vérification et l'investigation en laboratoire (y compris pour déterminer l'étiologie) des cas de méningite ont été clarifiées. Les objectifs et résultats liés à la méningite ont été modifiés en conséquence.
• La détermination des cas d'AESI a été clarifiée.
• Il a été précisé que le prélèvement sanguin doit être effectué conformément aux procédures de l'étude en cas d'AESI ou de méningite. En cas d'AESI neurologique ou de méningite, si un échantillon de liquide céphalo-rachidien (LCR) est prélevé dans le cadre de la pratique courante, une partie de l'échantillon sera conservée. Seuls les événements indésirables graves liés au prélèvement sanguin seront recueillis.
• Les limites dues à la taille de l'échantillon et à la conception de l'étude ont été discutées plus en détail.
• Pour plus de clarté, de cohérence et de comparabilité dans les objectifs, les résultats et les méthodologies, le texte de l'amendement 3 au protocole a été aligné dans EPI-MALARIA-002 (115055) avec le protocole EPI-MALARIA-003 (115056).

Justification de l'amendement 4 :

• La section Contexte a été mise à jour avec des données sur le neuropaludisme issues d'une analyse post-hoc de l'étude de phase III MALARIA-055.
• Des objectifs secondaires supplémentaires ont été ajoutés pour l'estimation de la méningite probable et pour l'estimation de l'incidence du paludisme cérébral à l'aide du TDR et/ou de la microscopie.
• Le design et l'analyse ont été modifiés pour tenir compte de la mise en place d'une 4ème dose de RTS,S/AS01E. De plus, la période de suivi après la dernière dose a été prolongée pour correspondre à la période de suivi des enfants inscrits à l'EPI-MAL-003 (c'est-à-dire 24 mois après la 4ème dose de RTS,S/AS01E). En effet, les visites à domicile à 12 mois et 24 mois après la dernière dose de RTS,S/AS01E aideront à capturer les maladies définies par le protocole qui peuvent avoir de longues périodes de fenêtre de risque et qui peuvent ne pas avoir été identifiées si le sujet n'a pas consulté un centre de soins de santé. l'établissement et pour surveiller la survenue d'épisodes de paludisme afin d'évaluer l'effet du vaccin. L'âge de la population étudiée a été adapté en conséquence (< 5 ans).
• La section sur les sites participant à l'étude a été mise à jour suite aux recommandations du SAGE/MPAC concernant les mises en œuvre pilotes de RTS,S/AS01E dans 3 à 5 contextes distincts en ASS limités à une transmission modérée à élevée du paludisme.
• Les activités liées aux visites à domicile pour détecter les cas de paludisme, y compris la formation des agents de santé communautaires pour la mesure systématique de la température corporelle de tous les enfants, et la disponibilité des tests de dépistage du paludisme ont été clarifiées pour s'aligner sur le protocole EPI-MAL-003.
• Il a été précisé que les cas de paludisme détectés uniquement lors des visites annuelles prévues pour l'EPI-MAL-005 ne seront pas inclus dans l'analyse de l'EPI-MAL-002. Cependant, si les cas de paludisme sont détectés lors d'une visite à domicile EPI-MAL-005 qui coïncide avec une visite à domicile prévue dans EPI-MAL-002, les événements seront saisis dans EPI-MAL-002.
• Les définitions de cas pour le paludisme ont été révisées, conformément à la 3e édition des directives de l'OMS pour le traitement du paludisme (2015). De plus, une définition de cas pour le neuropaludisme a été ajoutée.
• L'évaluation des cas par le groupe d'experts externes a été clarifiée.
• Il a été précisé que les cas de paludisme grave/cérébral et d'autres EI entraînant une hospitalisation ou un décès seront examinés par le groupe d'experts externes.
• L'incidence des autres EI entraînant une hospitalisation ou le décès, la méningite et la morbi-mortalité palustre sera suivie dans les sous-populations d'enfants atteints d'hémoglobinopathies et d'enfants séropositifs.
• La section sur l'analyse des objectifs co-primaires a été révisée pour mentionner que des périodes à risque supplémentaires seront considérées en fonction des résultats comme des analyses de sensibilité.
• La section sur l'analyse des objectifs secondaires a été révisée pour clarifier les variables potentielles qui peuvent être prises en compte pour les modèles, conformément aux informations recueillies dans l'eCRF, et pour l'estimation de l'incidence du paludisme cérébral.
• Il a été précisé qu'une analyse intermédiaire sera effectuée avec les données recueillies sur tous les sujets après 6 mois de suivi après l'administration de la dose 3 de vaccin DTC/HepB/Hib (groupe 6-12 semaines), ou 6 mois après V3 (groupe 5-17 mois).
• La section sur le traitement des données manquantes a été révisée.
• Il a été précisé que des données sur la chimioprévention saisonnière du paludisme seront collectées.

D'autres modifications ont été apportées par souci de simplification, de clarification ou de cohérence.

Justification de l'amendement 5 :

• Afin d'avoir une synergie avec la mise en œuvre pilote de l'OMS, la taille de l'étude a été réduite de 40 000 à 30 000 enfants en surveillance active avec au moins 20 000 enfants inscrits là où le vaccin RTS,S/AS01E sera mis en œuvre. Parmi les 30 000 enfants, environ 15 000 enfants (dont au moins 10 000 enfants dans les sites où le vaccin sera mis en œuvre) seront inscrits dans le groupe de 6 à 12 semaines (pour recueillir des données de base dans ce groupe d'âge) et environ 15 000 enfants (avec au moins moins 10 000 enfants dans les sites où le vaccin sera mis en œuvre) seront inscrits dans le groupe des 5 à 17 mois (pour imiter l'administration de RTS,S/AS01E dans le groupe d'âge des 5 à 17 mois). Les mises à jour de la taille de l'étude impliquaient plusieurs sections, par ex. Section 9.1 Conception de l'étude et Section 9.5 Taille de l'étude.
• Pour plusieurs sections : le nombre de pays et le nombre de sites d'étude ont été mis à jour suite à l'annonce par l'OMS que le vaccin RTS,S/AS01E sera introduit pour la première fois dans 3 pays (Ghana, Kenya et Malawi) via le MVIP.
• Pour les sections multiples : une estimation du taux de mortalité, globale et par sexe, a été ajoutée.
• Pour plusieurs sections : le processus de consentement éclairé a été clarifié "signé ou attesté et empreinte ICF".
• Pour plusieurs sections : "ou système de surveillance équivalent" a été ajouté après le système de surveillance sanitaire et démographique (HDSS) et le terme "site(s) d'étude" ou "zone d'étude" a été ajouté.
• Pour plusieurs sections : la stratégie de remplacement a été mise à jour.
• Pour les sections multiples : la durée de la période de recrutement a été supprimée, car elle pouvait/ne pouvait pas être respectée dans tous les sites en raison de contraintes logistiques.
• Pour les sections multiples : il a été précisé que les tournées de recensement sont programmées au moins une fois par an pendant les périodes d'étude au lieu de deux fois par an.
• Les jalons de la section 6 ont été mis à jour.
• De nouvelles sous-rubriques « Paludisme sévère dont neuropaludisme » et « Mortalité globale selon le sexe » ont été ajoutées à la rubrique 7.2 Résultats de tolérance du développement clinique du RTS,S/AS01E.
• La formulation des « objectifs secondaires » sur « décrire les causes d'hospitalisation » et « estimer l'incidence du paludisme cérébral » a été modifiée, et l'objectif secondaire « Décrire les causes de décès, globalement et par sexe » a été ajouté dans la section 8.2 et dans la partie correspondante de la section 4 Résumé.
• Le paragraphe d'ouverture de la section 8.2 Objectifs secondaires et de la partie correspondante de la section 4 Résumé a été mis à jour.
• La formulation des deux dernières « variables d'étude » / « critères d'évaluation de l'étude » sur « Occurrence d'hospitalisations » et « Occurrence de décès » a été modifiée dans la section 9.3.2 et dans la partie correspondante de la section 4 Résumé.
• Dans la section 9.2.1 Population de l'étude : le texte sur les «Cohortes de naissance annuelles estimées par site d'étude» (tableau 2) a été supprimé, avec la suppression du nombre prévu de sites dans les pays sélectionnés.
• La section 9.2.5.3 Méningite a été modifiée, y compris l'ajout d'un nouveau paragraphe d'ouverture, l'ajout de "l'aspect macroscopique trouble" comme signe d'anomalie du LCR, et la clarification que les cas de méningite cliniquement suspectés incluaient des sujets sans échantillon de LCR disponible et sans autre diagnostic.
• Par souci de cohérence entre la présentation des objectifs et des critères d'évaluation, et pour éviter de répéter plusieurs critères d'évaluation, les deux sous-sections de la section 9.3.2 Critères secondaires : "Chez les enfants inclus dans la surveillance active ou renforcée de l'hospitalisation, avant la mise en place du RTS,S/AS01E" et "Chez les enfants inclus dans la surveillance active, avant la mise en place du RTS,S/AS01E" ont été remplacés par un sous- section : "Chez les enfants vivant dans la zone d'étude, avant la mise en place du RTS,S/AS01E", suivi de tous les critères secondaires.
• Dans la section 9.4.3 L'étude EPI-MAL-005 "évolution des facteurs environnementaux tels que les précipitations" a été ajoutée aux paramètres évalués dans l'EPI-MAL-005.
• La section 9.5 La taille de l'étude a été mise à jour comme indiqué dans le point 1 ci-dessus avec plus de détails sur les estimations de l'incidence observée des événements suite à l'administration de la dose sur la base de : 15 000 sujets, 10 000 sujets, la cohorte de naissance estimée de 11 500 sujets et une cohorte de naissance estimée de 17 250 enfants dans les tableaux 6-9.
• La section 9.7.6 Analyse des objectifs secondaires de sécurité a été mise à jour, y compris l'analyse du paludisme cérébral des causes de décès, globalement et par sexe.

Enfin, les changements de personnel de l'étude ont été inclus sur la page de couverture du protocole

Justification de l'amendement 6

L'amendement 6 au protocole a été mis en place pour documenter que les sites d'étude EPI-MAL-002 au Burkina Faso mettront fin prématurément à l'étude et que les sites au Malawi, l'un des pays où le RTS,S/AS01E sera introduit via le MVIP, pas participer à l'étude.

GSK, en accord avec l'OMS, a décidé de mettre fin à l'étude EPI-MAL-002 dans les deux sites situés au Burkina Faso, soit Nouna et Sapone. En bref, il a été précédemment décidé que les sites du Burkina Faso continueraient à participer à EPI-MAL-002 jusqu'à la fin de l'étude. Cependant, étant donné que le MVIP ne sera pas mené dans ce pays, il n'y a aucune valeur scientifique à collecter des données supplémentaires (les données EPI-MAL-002 collectées au Burkina Faso ne seront utilisées ni pour les analyses avant-après, ni pour la génération des indicateurs EPI-MAL-002 qui informent toute autre analyse de l'étude EPI-MAL-003). Par conséquent, l'étude EPI-MAL-002 dans les sites du Burkina Faso a été arrêtée prématurément et les données collectées et enregistrées à ce jour dans ces sites seront rapportées de manière descriptive.

Afin de s'aligner sur le MVIP, les sites d'étude pour les études de phase IV de GSK ont été sélectionnés parmi les 3 pays où le vaccin RTS,S/AS01E sera mis en œuvre (Ghana, Kenya et Malawi). Étant donné que la date de mise en œuvre du vaccin RTS,S/AS01E au Malawi était prévue en octobre 2018, les données de base qui pourraient être recueillies au Malawi dans l'étude EPI-MAL-002 seraient trop limitées pour être pertinentes pour les comparaisons avant/après dans cette étude. pays. Par conséquent, GSK, en accord avec l'OMS, a décidé de concentrer la conduite de l'étude EPI-MAL-002 au Ghana et au Kenya, de ne pas lancer l'étude au Malawi, et de compenser partiellement la taille d'échantillon attendue des sites du Malawi en utilisant le recrutement élevé observé à partir de sites au Kenya (Kombewa) et au Ghana (Kintampo) et étendant le recrutement au Ghana (Navrongo), limitant ainsi l'impact sur la puissance de l'étude de comparaison avant/après.