Dohledová studie nemocí specifikovaných jako nežádoucí příhody zvláštního zájmu, jiných nežádoucích příhod vedoucích k hospitalizaci nebo úmrtí a meningitidy u dětí v Africe před zavedením kandidátské vakcíny RTS,S/AS01E

Výsledky zájmu (AESI, jiné AE vedoucí k hospitalizaci nebo úmrtí a meningitida), stejně jako údaje o morbiditě a úmrtnosti na malárii, budou zachyceny prostřednictvím aktivního a zesíleného dohledu nad hospitalizací u dětí mladších (<) 5 let. Děti zařazené do aktivního dozoru budou navštěvovány v jejich domově v pravidelných intervalech po dobu 44 měsíců. Kromě domácích návštěv budou v tomto období evidovány všechny návštěvy a hospitalizace ve zdravotnických zařízeních. Poté bude kontinuální sledování pouze hospitalizací; do konce studia nebo do dne, kdy dítě dosáhne 5 let, podle toho, co nastane dříve. U všech dětí zařazených do zvýšeného dohledu nad hospitalizací budou všechny události hospitalizace zachyceny během celého období studie. Shrnutí protokolu bylo aktualizováno o informace o dodatku protokolu 4 (z 11. prosince 2015):

Odůvodnění pozměňovacího návrhu 3:

• Nábor účastníků byl upraven: do aktivního dozoru bude zařazeno přibližně 20 000 dětí ve skupině 6–12 týdnů (identifikované při prvním podání vakcíny DTP/HepB/Hib), aby napodobilo podávání RTS,S/AS01E v 6. věková skupina 12 týdnů a 20 000 dětí ve skupině 5–17 měsíců (buď vybrané děti identifikované při prvním podání vakcíny DTP/HepB/Hib, nebo děti ve věku 5 až <18 měsíců a odpovídající doběhu), k napodobení podávání RTS,S/AS01E ve věkové skupině 5-17 měsíců.
• Pojem „pasivní dozor“ byl nahrazen pojmem „posílený hospitalizační dozor“.
• Byly objasněny definice případů, zjišťování a laboratorní vyšetření (včetně určení etiologie) případů meningitidy. Cíle a výsledky související s meningitidou byly odpovídajícím způsobem upraveny.
• Zjišťování případu pro AESI bylo objasněno.
• Bylo objasněno, že v případě AESI nebo meningitidy je třeba provést odběr krve podle postupů studie. V případě neurologického AESI nebo meningitidy, pokud je v rámci běžné praxe odebrán vzorek mozkomíšního moku (CSF), část vzorku bude uložena. Odebírají se pouze závažné nežádoucí příhody související s odběrem krve.
• Omezení způsobená velikostí vzorku a designem studie byla dále diskutována.
• Pro jasnost, konzistenci a srovnatelnost cílů, výsledků a metodologií byl text dodatku 3 protokolu v souladu v EPI-MALARIA-002 (115055) s protokolem EPI-MALARIA-003 (115056).

Odůvodnění pozměňovacího návrhu 4:

• Část pozadí byla aktualizována o data o mozkové malárii z post-hoc analýzy studie fáze III MALARIA-055.
• Byly přidány další sekundární cíle pro odhad pravděpodobné meningitidy a pro odhad výskytu cerebrální malárie pomocí RDT a/nebo mikroskopie.
• Návrh a analýza byly upraveny tak, aby zohledňovaly implementaci 4. dávky RTS,S/AS01E. Kromě toho bylo období sledování po poslední dávce prodlouženo tak, aby odpovídalo období sledování dětí zařazených do EPI-MAL-003 (tj. 24 měsíců po 4. dávce RTS,S/AS01E). Návštěvy doma po 12 měsících a 24 měsících po poslední dávce RTS,S/AS01E skutečně pomohou zachytit onemocnění definovaná protokolem, která mohou mít dlouhé rizikové okno a která nemusí být identifikována, pokud subjekt nenavštívil zdravotní péči. zařízení a monitorovat výskyt epizod malárie pro hodnocení účinku vakcíny. Věk studované populace byl odpovídajícím způsobem upraven (< 5 let).
• Část o místech účastnících se studie byla aktualizována na základě doporučení SAGE/MPAC pilotních implementací RTS,S/AS01E ve 3-5 různých nastaveních v SSA omezených na střední až vysoký přenos malárie.
• Činnosti související s domácími návštěvami za účelem odhalování případů malárie, včetně školení komunitních zdravotnických pracovníků pro systematické měření tělesné teploty všech dětí, a dostupnost testů na malárii byly vyjasněny pro sladění s protokolem EPI-MAL-003.
• Bylo objasněno, že případy malárie zjištěné pouze během ročních návštěv plánovaných pro EPI-MAL-005 nebudou zahrnuty do analýzy EPI-MAL-002. Pokud jsou však případy malárie detekovány během domácí návštěvy EPI-MAL-005, která se shoduje s návštěvou doma naplánovanou v EPI-MAL-002, události budou zachyceny v EPI-MAL-002.
• Definice případů malárie byly revidovány podle 3. vydání pokynů WHO pro léčbu malárie (2015). Navíc byla přidána definice případu cerebrální malárie.
• Zjišťování případu externím panelem odborníků bylo objasněno.
• Bylo objasněno, že případy těžké/cerebrální malárie a jiných AE vedoucích k hospitalizaci nebo smrti budou přezkoumány externím panelem odborníků.
• Výskyt dalších AE vedoucích k hospitalizaci nebo úmrtí, morbidita a mortalita na meningitidu a malárii bude sledována u subpopulací dětí s hemoglobinopatií a HIV pozitivních dětí.
• Část o analýze vedlejších cílů byla revidována tak, aby bylo uvedeno, že další riziková období budou zvážena na základě výsledků jako analýzy citlivosti.
• Část o analýze sekundárních cílů byla revidována pro objasnění potenciálních proměnných, které mohou být uvažovány pro modely, v souladu s informacemi shromážděnými v eCRF, a pro odhad výskytu mozkové malárie.
• Bylo objasněno, že bude provedena prozatímní analýza s údaji shromážděnými u všech subjektů po 6 měsících sledování po podání dávky 3 vakcíny DTP/HepB/Hib (skupina 6–12 týdnů) nebo 6 měsíců po V3 (skupina 5-17 měsíců).
• Byla přepracována část o nakládání s chybějícími údaji.
• Bylo objasněno, že budou shromažďovány údaje o sezónní chemoprevenci malárie.

Další změny byly provedeny za účelem zjednodušení, upřesnění nebo konzistence.

Odůvodnění pozměňovacího návrhu 5:

• Aby byla zajištěna synergie s pilotní implementací WHO, byla velikost studie snížena ze 40 000 na 30 000 dětí v aktivním dozoru s nejméně 20 000 dětmi zapsanými tam, kde bude vakcína RTS,S/AS01E implementována. Mezi 30 000 dětmi bude přibližně 15 000 dětí (s nejméně 10 000 dětmi v místech, kde bude vakcína zavedena) zapsáno do skupiny 6–12 týdnů (pro sběr základních údajů v této věkové skupině) a přibližně 15 000 dětí (s při nejméně 10 000 dětí v místech, kde bude vakcína implementována) bude zařazeno do skupiny 5-17 měsíců (k napodobení podávání RTS,S/AS01E ve věkové skupině 5-17 měsíců). Aktualizace velikosti studie zahrnovaly více sekcí, např. Část 9.1 Návrh studie a Část 9.5 Velikost studie.
• Pro více sekcí: počet zemí a počet studijních míst byl aktualizován po oznámení WHO, že vakcína RTS,S/AS01E bude poprvé představena ve 3 zemích (Ghana, Keňa a Malawi) prostřednictvím MVIP.
• Pro více oddílů: byl přidán odhad celkové úmrtnosti a podle pohlaví.
• Pro více sekcí: proces informovaného souhlasu byl objasněn „podepsaný nebo ověřený a otištěný ICF“.
• Pro více oddílů: „nebo ekvivalentní systém dozoru“ bylo přidáno za systém zdravotního a demografického dozoru (HDSS) a byl přidán termín „místa studie“ nebo „oblast studie“.
• Pro více sekcí: strategie nahrazení byla aktualizována.
• Pro více sekcí: byla odstraněna doba trvání náborového období, protože by mohla/nemůže být dodržena na všech pracovištích z důvodu logistických omezení.
• Pro více sekcí: bylo upřesněno, že kola sčítání jsou naplánována alespoň jednou ročně během studijních období namísto dvakrát ročně.
• Milníky v části 6 byly aktualizovány.
• Do oddílu 7.2 Bezpečnostní výsledky klinického vývoje RTS,S/AS01E byly přidány nové pododdíly „Těžká malárie včetně mozkové malárie“ a „Celková úmrtnost podle pohlaví“.
• Byla změněna formulace „sekundárních cílů“ na „popsat příčiny hospitalizace“ a „odhadnout výskyt mozkové malárie“ a do oddílu byl přidán sekundární cíl „Popsat příčiny úmrtí celkově a podle pohlaví“. 8.2 a v odpovídající části oddílu 4 Abstrakt.
• Úvodní odstavec oddílu 8.2 Sekundární cíle a odpovídající část oddílu 4 Abstrakt byl aktualizován.
• Znění posledních dvou „proměnných studie“ / „koncových bodů studie“ na téma „Výskyt hospitalizací“ a „Výskyt úmrtí“ bylo upraveno v části 9.3.2 a v odpovídající části části 4 Abstrakt.
• V části 9.2.1 Studijní populace: byl odstraněn text „Odhadované roční kohorty narození podle místa studie“ (Tabulka 2) s odstraněním plánovaného počtu míst ve vybraných zemích.
• Oddíl 9.2.5.3 Meningitida byla upravena, včetně přidání nového úvodního odstavce, přidání „zakaleného makroskopického aspektu“ jako příznaku abnormality mozkomíšního moku a objasnění, že klinicky suspektní případy meningitidy zahrnovaly subjekty bez dostupného vzorku CSF a bez alternativní diagnózy.
• Pro soulad mezi způsobem, jakým jsou cíle a koncové body prezentovány, a aby se předešlo opakování několika koncových bodů, jsou dva pododdíly v oddíle 9.3.2 Sekundární koncové body: „U dětí zařazených do aktivního nebo rozšířeného dohledu nad hospitalizací před implementací RTS,S/AS01E“ a „U dětí zahrnutých do aktivního dohledu před implementací RTS,S/AS01E“ byly nahrazeny jedním sub- sekce: "U dětí žijících ve studované oblasti před implementací RTS,S/AS01E", následované všemi sekundárními cíli.
• V části 9.4.3 Studie EPI-MAL-005 "změny faktorů prostředí, jako jsou srážky" byla přidána k parametrům hodnoceným v EPI-MAL-005.
• Část 9.5 Velikost studie byla aktualizována, jak je uvedeno v odrážce 1 výše, s podrobnějšími údaji o odhadech pozorovaného výskytu příhod po podání dávky na základě buď: 15 000 subjektů, 10 000 subjektů, odhadovaná kohorta narození 11 500 subjektů a odhadovaná kohorta narození 17 250 dětí v tabulkách 6-9.
• Byla aktualizována část 9.7.6 Analýza sekundárních bezpečnostních cílů, včetně analýzy příčin smrti u mozkové malárie, celkově a podle pohlaví.

Nakonec byly na titulní stranu protokolu uvedeny změny v personálu studie

Odůvodnění pozměňovacího návrhu 6

Protokol dodatek 6 byl zaveden, aby dokumentoval, že studijní místa EPI-MAL-002 v Burkině Faso předčasně ukončí studii a že místa v Malawi, jedné ze zemí, kde bude RTS,S/AS01E zavedena prostřednictvím MVIP, budou se studie nezúčastní.

GSK se po dohodě s WHO rozhodla ukončit studii EPI-MAL-002 ve dvou lokalitách v Burkině Faso, tzn. Nouna a Sapone. Stručně řečeno, dříve bylo rozhodnuto, že pracoviště Burkina Faso se budou nadále účastnit EPI-MAL-002 až do konce studie. Avšak vzhledem k tomu, že MVIP nebude v této zemi prováděn, nemá žádnou vědeckou hodnotu shromažďovat další údaje (údaje EPI-MAL-002 shromážděné v Burkině Faso nebudou použity ani pro analýzy před a po, ani pro generování indikátorů EPI-MAL-002, které informují o případných dalších analýzách studie EPI-MAL-003). Proto byla studie EPI-MAL-002 v lokalitách Burkina Faso předčasně ukončena a data shromážděná a zaznamenaná do dnešního dne v těchto lokalitách budou hlášena popisným způsobem.

Aby bylo možné dosáhnout souladu s MVIP, byla studijní místa pro studie GSK fáze IV vybrána ze 3 zemí, kde bude vakcína RTS,S/AS01E implementována (Ghana, Keňa a Malawi). Vzhledem k tomu, že datum zavedení vakcíny RTS,S/AS01E v Malawi bylo plánováno na říjen 2018, výchozí údaje, které by mohly být shromážděny v Malawi ve studii EPI-MAL-002, by byly příliš omezené na to, aby byly relevantní pro srovnání před/po v tomto země. Společnost GSK se proto po dohodě s WHO rozhodla zaměřit provádění studie EPI-MAL-002 v Ghaně a Keni, nezahájit studii v Malawi a částečně kompenzovat očekávanou velikost vzorku z míst v Malawi použitím vysokého náboru pozorované z míst v Keni (Kombewa) a Ghaně (Kintampo) a rozšíření náboru v Ghaně (Navrongo), čímž se omezil dopad na sílu srovnávací studie před/po.