Uno studio di sorveglianza delle malattie specificate come eventi avversi di particolare interesse, di altri eventi avversi che portano al ricovero in ospedale o alla morte e della meningite nei bambini in Africa prima dell'implementazione del vaccino candidato RTS,S/AS01E

Gli esiti di interesse (AESI, altri eventi avversi che portano all'ospedalizzazione o alla morte e meningite) nonché i dati sulla morbilità e la mortalità della malaria saranno acquisiti attraverso una sorveglianza attiva e potenziata dell'ospedalizzazione nei bambini di età inferiore a (<) 5 anni. I bambini iscritti alla sorveglianza attiva saranno visitati a casa loro a intervalli regolari per un periodo di 44 mesi. In questo periodo, oltre alle visite domiciliari, verranno registrate tutte le visite e i ricoveri presso le strutture sanitarie. Successivamente ci sarà un monitoraggio continuo solo dei ricoveri; fino alla fine degli studi o fino al giorno in cui il bambino compie 5 anni, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Per tutti i bambini arruolati nella sorveglianza ospedaliera potenziata, tutti gli eventi di ospedalizzazione verranno acquisiti durante il periodo di studio totale. Il riepilogo del protocollo è stato aggiornato con le informazioni dell'emendamento 4 del protocollo (datato 11-dic-2015):

Motivazione dell'emendamento 3:

• Il reclutamento dei partecipanti è stato modificato: circa 20.000 bambini saranno arruolati nella sorveglianza attiva nel gruppo di 6-12 settimane (identificato alla prima somministrazione del vaccino DTP/HepB/Hib), per simulare la somministrazione di RTS,S/AS01E nel gruppo di 6- 12 settimane di età e 20.000 bambini nel gruppo 5-17 mesi (o bambini selezionati identificati alla prima somministrazione del vaccino DTP/HepB/Hib, o bambini di età compresa tra 5 e <18 mesi e corrispondenti a un recupero), per imitare somministrazione di RTS,S/AS01E nel gruppo di età 5-17 mesi.
• Il termine "sorveglianza passiva" è stato sostituito dal termine "sorveglianza rafforzata del ricovero".
• Sono state chiarite le definizioni dei casi, l'accertamento e le indagini di laboratorio (anche per determinare l'eziologia) per i casi di meningite. Gli obiettivi ei risultati relativi alla meningite sono stati modificati di conseguenza.
• Chiarito l'accertamento del caso per AESI.
• È stato chiarito che il prelievo di sangue deve essere eseguito secondo le procedure dello studio in caso di AESI o meningite. In caso di AESI neurologico o meningite, se un campione di liquido cerebrospinale (CSF) viene prelevato come parte della pratica di routine, parte del campione verrà conservato. Verranno raccolti solo gli eventi avversi gravi correlati al prelievo di sangue.
• Le limitazioni dovute alla dimensione del campione e al disegno dello studio sono state ulteriormente discusse.
• Per chiarezza, coerenza e comparabilità degli obiettivi, dei risultati e delle metodologie, il testo dell'emendamento 3 del protocollo è stato allineato in EPI-MALARIA-002 (115055) con il protocollo EPI-MALARIA-003 (115056).

Motivazione dell'emendamento 4:

• La sezione di background è stata aggiornata con i dati sulla malaria cerebrale provenienti da un'analisi post-hoc dello studio di Fase III MALARIA-055.
• Ulteriori obiettivi secondari sono stati aggiunti per la stima della probabile meningite e per la stima dell'incidenza della malaria cerebrale mediante RDT e/o microscopia.
• Il disegno e l'analisi sono stati modificati per tener conto dell'implementazione di una 4a dose di RTS,S/AS01E. Inoltre, il periodo di follow-up dopo l'ultima dose è stato esteso per corrispondere al periodo di follow-up dei bambini arruolati in EPI-MAL-003 (ovvero 24 mesi dopo la 4a dose di RTS,S/AS01E). In effetti, le visite domiciliari a 12 e 24 mesi dopo l'ultima dose di RTS,S/AS01E aiuteranno a rilevare le malattie definite dal protocollo che possono avere lunghi periodi finestra di rischio e che potrebbero non essere state identificate se il soggetto non ha visitato un'assistenza sanitaria struttura e per monitorare il verificarsi di episodi di malaria per la valutazione dell'effetto del vaccino. L'età della popolazione in studio è stata adattata di conseguenza (<5 anni).
• La sezione relativa ai siti che partecipano allo studio è stata aggiornata seguendo le raccomandazioni SAGE/MPAC di implementazioni pilota di RTS,S/AS01E in 3-5 contesti distinti in SSA limitata alla trasmissione da moderata ad alta della malaria.
• Le attività relative alle visite domiciliari per rilevare i casi di malaria, compresa la formazione degli operatori sanitari della comunità per la misurazione sistematica della temperatura corporea di tutti i bambini, e la disponibilità di test per la malaria sono state chiarite per l'allineamento con il protocollo EPI-MAL-003.
• È stato chiarito che i casi di malaria rilevati solo durante le visite annuali previste per EPI-MAL-005 non saranno inclusi nell'analisi di EPI-MAL-002. Tuttavia, se i casi di malaria vengono rilevati durante una visita domiciliare EPI-MAL-005 che coincide con una visita domiciliare programmata in EPI-MAL-002, gli eventi verranno acquisiti in EPI-MAL-002.
• Le definizioni dei casi di malaria sono state riviste, secondo la 3a edizione delle linee guida dell'OMS per il trattamento della malaria (2015). Inoltre, è stata aggiunta una definizione di caso per la malaria cerebrale.
• Chiarito l'accertamento del caso da parte del collegio esterno di esperti.
• È stato chiarito che i casi di malaria grave/cerebrale e altri eventi avversi che portano all'ospedalizzazione o alla morte saranno esaminati dal gruppo esterno di esperti.
• L'incidenza di altri eventi avversi che portano all'ospedalizzazione o alla morte, meningite e morbilità e mortalità per malaria sarà monitorata in sottopopolazioni di bambini con emoglobinopatie e bambini sieropositivi.
• La sezione relativa all'analisi degli obiettivi co-primari è stata rivista per menzionare che ulteriori periodi a rischio saranno presi in considerazione sulla base dei risultati come analisi di sensibilità.
• La sezione sull'analisi degli obiettivi secondari è stata rivista per chiarire le potenziali variabili che possono essere considerate per i modelli, in linea con le informazioni raccolte in eCRF, e per la stima dell'incidenza della malaria cerebrale.
• È stato chiarito che verrà eseguita un'analisi ad interim con i dati raccolti su tutti i soggetti dopo 6 mesi di follow-up dopo la somministrazione della dose 3 di vaccino DTP/HepB/Hib (gruppo 6-12 settimane), o 6 mesi dopo V3 (gruppo 5-17 mesi).
• La sezione sulla gestione dei dati mancanti è stata rivista.
• È stato chiarito che verranno raccolti dati sulla chemioprevenzione stagionale della malaria.

Altre modifiche sono state apportate per semplificazione, chiarimento o coerenza.

Motivazione dell'emendamento 5:

• Per avere una sinergia con l'implementazione pilota dell'OMS, la dimensione dello studio è stata ridotta da 40.000 a 30.000 bambini in sorveglianza attiva con almeno 20.000 bambini arruolati dove verrà implementato il vaccino RTS,S/AS01E. Tra i 30.000 bambini, circa 15.000 bambini (con almeno 10.000 bambini nei siti in cui verrà implementato il vaccino) saranno arruolati nel gruppo di 6-12 settimane (per raccogliere dati di base in questa fascia di età) e circa 15.000 bambini (con almeno almeno 10.000 bambini nei siti in cui verrà implementato il vaccino) saranno arruolati nel gruppo di 5-17 mesi (per simulare la somministrazione di RTS,S/AS01E nel gruppo di età 5-17 mesi). Gli aggiornamenti delle dimensioni dello studio hanno coinvolto più sezioni, ad es. Sezione 9.1 Disegno dello studio e Sezione 9.5 Dimensione dello studio.
• Per più sezioni: il numero di paesi e il numero di siti di studio è stato aggiornato in seguito all'annuncio dell'OMS secondo cui il vaccino RTS,S/AS01E sarà introdotto per la prima volta in 3 paesi (Ghana, Kenya e Malawi) attraverso il MVIP.
• Per sezioni multiple: aggiunta la stima del tasso di mortalità, complessiva e per genere.
• Per più sezioni: il processo di consenso informato è stato chiarito "ICF firmato o testimoniato e con impronta digitale".
• Per più sezioni: "o sistema di sorveglianza equivalente" è stato aggiunto dopo Sistema di sorveglianza sanitaria e demografica (HDSS) ed è stato aggiunto il termine "sito/i di studio" o "area di studio".
• Per sezioni multiple: la strategia di sostituzione è stata aggiornata.
• Per più sezioni: la durata del periodo di reclutamento è stata eliminata, in quanto potrebbe/non può essere rispettata in tutti i siti per vincoli logistici.
• Per le sezioni multiple: è stato chiarito che i turni di censimento sono previsti almeno una volta all'anno durante i periodi di studio anziché due volte l'anno.
• Le pietre miliari nella Sezione 6 sono state aggiornate.
• Alla sezione 7.2 Risultati sulla sicurezza dello sviluppo clinico di RTS,S/AS01E sono state aggiunte nuove sottosezioni su "Malaria grave inclusa la malaria cerebrale" e "Mortalità complessiva per sesso".
• Modificata la formulazione degli "obiettivi secondari" su "descrivere le cause di ricovero" e "stimare l'incidenza della malaria cerebrale" ed è stato aggiunto nella Sezione l'obiettivo secondario "Descrivere le cause di morte, in generale e per genere". 8.2 e nella corrispondente parte della Sezione 4 Estratto.
• Aggiornato il paragrafo iniziale della Sezione 8.2 Obiettivi Secondari e della corrispondente parte della Sezione 4 Abstract.
• La dicitura delle ultime due "variabili dello studio" / "endpoint dello studio" su "Presenza di ricoveri" e "Presenza di morte" è stata modificata nella Sezione 9.3.2 e nella parte corrispondente della Sezione 4 Abstract.
• Nella Sezione 9.2.1 Popolazione dello studio: il testo su "Coorti di nascita annuali stimate per centro di studio" (Tabella 2) è stato rimosso, con la rimozione del numero pianificato di siti in paesi selezionati.
• La sezione 9.2.5.3 Meningite è stata modificata, includendo l'aggiunta di un nuovo paragrafo iniziale, l'aggiunta di "aspetto macroscopico torbido" come segno di anormalità del LCR e il chiarimento che i casi di meningite sospettati clinicamente includevano soggetti senza campione di CSF disponibile e nessuna diagnosi alternativa.
• Per coerenza tra il modo in cui vengono presentati gli obiettivi e gli endpoint e per evitare di ripetere diversi endpoint, le due sottosezioni nella sezione 9.3.2 Gli endpoint secondari: "Nei bambini inclusi nella sorveglianza attiva o potenziata del ricovero, prima dell'implementazione di RTS,S/AS01E" e "Nei bambini inclusi nella sorveglianza attiva, prima dell'implementazione di RTS,S/AS01E" sono stati sostituiti da un sub- sezione: "Nei bambini che vivono nell'area di studio, prima dell'implementazione di RTS,S/AS01E", seguita da tutti gli endpoint secondari.
• Nella sezione 9.4.3 Ai parametri valutati in EPI-MAL-005 è stato aggiunto lo studio EPI-MAL-005 "cambiamenti in fattori ambientali come le precipitazioni".
• La sezione 9.5 Dimensione dello studio è stata aggiornata come mostrato nel punto 1 sopra con maggiori dettagli sulle stime dell'incidenza osservata di eventi a seguito della somministrazione della dose sulla base di: 15.000 soggetti, 10.000 soggetti, la coorte di nascita stimata di 11.500 soggetti e una coorte di nascita stimata di 17.250 bambini nelle Tavole 6-9.
• La sezione 9.7.6 Analisi degli obiettivi secondari di sicurezza è stata aggiornata, includendo l'analisi della malaria cerebrale delle cause di morte, in generale e per sesso.

Infine, i cambiamenti nel personale dello studio sono stati inclusi nella copertina del protocollo

Motivazione dell'emendamento 6

L'emendamento 6 del protocollo è stato messo in atto per documentare che i siti di studio EPI-MAL-002 in Burkina Faso termineranno anticipatamente lo studio e che i siti in Malawi, uno dei paesi in cui RTS,S/AS01E sarà introdotto tramite MVIP, non prendere parte allo studio.

GSK, in accordo con l'OMS, ha deciso di terminare lo studio EPI-MAL-002 nei due siti situati in Burkina Faso, i.e. Nouna e Sapone. In breve, in precedenza era stato deciso che i siti del Burkina Faso avrebbero continuato a partecipare a EPI-MAL-002 fino alla fine dello studio. Tuttavia, dato che il MVIP non sarà condotto in questo paese, non vi è alcun valore scientifico per raccogliere dati aggiuntivi (i dati EPI-MAL-002 raccolti in Burkina Faso non saranno utilizzati né per le analisi prima-dopo, né per la generazione degli indicatori EPI-MAL-002 che informano qualsiasi altra analisi dello studio EPI-MAL-003). Pertanto, lo studio EPI-MAL-002 nei siti del Burkina Faso è stato interrotto anticipatamente e i dati raccolti e registrati fino ad oggi in quei siti saranno riportati in modo descrittivo.

Al fine di allinearsi con il MVIP, i siti di studio per gli studi di fase IV GSK sono stati selezionati dai 3 paesi in cui verrà implementato il vaccino RTS,S/AS01E (Ghana, Kenya e Malawi). Considerando che la data di implementazione del vaccino RTS,S/AS01E in Malawi era prevista per ottobre 2018, i dati di base che potrebbero essere raccolti in Malawi nello studio EPI-MAL-002 sarebbero troppo limitati per essere rilevanti per i confronti prima/dopo in questo nazione. Pertanto, GSK, in accordo con l'OMS, ha deciso di concentrare la conduzione dello studio EPI-MAL-002 in Ghana e Kenya, non avviando lo studio in Malawi e compensando parzialmente la dimensione del campione prevista dai siti del Malawi utilizzando l'elevato reclutamento osservato da siti in Kenya (Kombewa) e Ghana (Kintampo) ed estendendo il reclutamento in Ghana (Navrongo), limitando così l'impatto sul potere dello studio di confronto prima/dopo.