在实施 RTS,S/AS01E 候选疫苗之前对指定为特别关注的不良事件、导致住院或死亡的其他不良事件以及非洲儿童脑膜炎的疾病进行监测研究

感兴趣的结果（AESI、其他导致住院或死亡的 AE 和脑膜炎）以及疟疾发病率和死亡率的数据将通过对小于 (<) 5 岁的儿童进行积极和加强的住院监测来获取。 在 44 个月的时间内，将定期到家中探访参加主动监测的儿童。 除家访外，在此期间所有到医疗保健机构的就诊和住院都将被记录下来。 此后将仅持续监测住院情况；直至学习结束或直至孩子年满 5 岁之日，以先到者为准。 对于所有参加强化住院监测的儿童，将在整个研究期间捕获所有住院事件。 方案摘要已更新为方案修正案 4（日期为 2015 年 12 月 11 日）信息：

修正案 3 的理由：

• 参与者招募已修改：大约 20,000 名儿童将被纳入 6-12 周组的主动监测（在首次接种 DTP/HepB/Hib 疫苗时确定），以模拟 6-12 周时 RTS、S/AS01E 的接种12 周龄组和 5-17 个月组的 20,000 名儿童（在首次接种 DTP/HepB/Hib 疫苗时确定的选定儿童，或 5 至 <18 个月且对应于补种的儿童），以模仿在 5-17 月龄组中施用 RTS,S/AS01E。
• “被动监测”一词已被“加强住院监测”取代。
• 明确了脑膜炎病例的病例定义、确诊和实验室检查（包括确定病因）。 与脑膜炎相关的目标和结果已相应修改。
• AESI 的案例确定已得到澄清。
• 澄清了在 AESI 或脑膜炎的情况下，将按照研究程序进行血液采样。 在神经系统 AESI 或脑膜炎的情况下，如果将脑脊液 (CSF) 样本作为常规实践的一部分，则将存储部分样本。 仅收集与采血相关的严重不良事件。
• 进一步讨论了样本量和研究设计的局限性。
• 为了目标、结果和方法的清晰度、一致性和可比性，方案修正案 3 文本已在 EPI-MALARIA-002 (115055) 中与 EPI-MALARIA-003 (115056) 方案保持一致。

修正案 4 的理由：

• 背景部分已使用来自 III 期研究 MALARIA-055 的事后分析的有关脑型疟疾的数据进行了更新。
• 添加了额外的次要目标，用于估计可能的脑膜炎和使用 RDT 和/或显微镜估计脑疟疾的发病率。
• 已修改设计和分析以考虑第 4 剂 RTS,S/AS01E 的实施。 此外，最后一次给药后的随访期已延长，以对应于 EPI-MAL-003 中登记的儿童的随访期（即 第 4 剂 RTS 后 24 个月，S/AS01E)。 事实上，在最后一次 RTS、S/AS01E 剂量后 12 个月和 24 个月的家访将有助于捕获协议定义的疾病，这些疾病可能具有较长的风险窗口期，并且如果受试者没有访问医疗保健机构则可能无法识别这些疾病设施，并监测疟疾事件的发生以评估疫苗效果。 研究人群的年龄已相应调整（< 5 岁）。
• 根据 SAGE/MPAC 建议在 SSA 的 3-5 个不同环境中试点实施 RTS、S/AS01E，以限制中度到高度的疟疾传播，更新了有关参与研究的地点的部分。
• 为了与 EPI-MAL-003 协议保持一致，澄清了与家访相关的活动以检测疟疾病例，包括培训社区卫生工作者系统测量所有儿童的体温，以及疟疾检测的可用性。
• 已经澄清，仅在为 EPI-MAL-005 计划的年度访问期间发现的疟疾病例将不包括在 EPI-MAL-002 的分析中。 但是，如果在与 EPI-MAL-002 中安排的家访同时进行的 EPI-MAL-005 家访期间检测到疟疾病例，则事件将在 EPI-MAL-002 中捕获。
• 根据世卫组织疟疾治疗指南第 3 版（2015 年），对疟疾的病例定义进行了修订。 此外，还增加了脑型疟疾的病例定义。
• 由外部专家小组确定的病例已得到澄清。
• 已经澄清，严重/脑疟疾病例和其他导致住院或死亡的 AE 将由外部专家小组进行审查。
• 将在患有血红蛋白病和 HIV 阳性儿童的亚群中监测导致住院或死亡、脑膜炎和疟疾发病率和死亡率的其他 AE 的发生率。
• 关于共同主要目标分析的部分已修改，以提及将根据作为敏感性分析的结果考虑额外的风险期。
• 关于次要目标分析的部分已经修订，以澄清模型可能考虑的潜在变量，与 eCRF 中收集的信息一致，并用于估计脑疟疾的发病率。
• 已经阐明，将对所有受试者在接种第 3 剂 DTP/HepB/Hib 疫苗（6-12 周组）后 6 个月的随访后或接种后 6 个月后收集的数据进行中期分析V3（5-17 个月组）。
• 关于处理缺失数据的部分已被修改。
• 已明确将收集有关季节性疟疾化学预防的数据。

为简化、澄清或保持一致性而进行了其他更改。

修正案 5 的理由：

• 为了与 WHO 试点实施产生协同作用，研究规模从 40,000 名儿童减少到 30,000 名处于主动监测中的儿童，其中至少有 20,000 名儿童参加了 RTS,S/AS01E 疫苗的实施。 在这 30,000 名儿童中，大约 15,000 名儿童（至少有 10,000 名儿童在将实施疫苗的地点）将被纳入 6-12 周组（以收集该年龄组的背景数据）和大约 15,000 名儿童（至少有 10,000 名儿童在将实施疫苗的地点）在将实施疫苗的地点至少有 10,000 名儿童）将被纳入 5-17 个月组（以模拟 5-17 个月年龄组的 RTS,S/AS01E 接种）。 研究规模更新涉及多个部分，例如 第 9.1 节研究设计和第 9.5 节研究规模。
• 对于多个部分：在 WHO 宣布 RTS,S/AS01E 疫苗将通过 MVIP 首次引入 3 个国家（加纳、肯尼亚和马拉维）后，国家数量和研究地点数量已经更新。
• 对于多个部分：增加了总体死亡率和按性别分类的死亡率估计。
• 对于多个部分：知情同意过程已明确为“签署或见证和指纹 ICF”。
• 对于多个部分：在健康和人口统计监测系统 (HDSS) 之后添加了“或等效监测系统”，并添加了术语“研究地点”或“研究区域”。
• 对于多个部分：替换策略已更新。
• 对于多个部分：招聘期的持续时间已被删除，因为由于后勤限制，所有网站都可能/不能遵守。
• 对于多个部分：已明确在研究期间每年至少安排一次人口普查，而不是每年两次。
• 第 6 节中的里程碑已更新。
• 关于“包括脑型疟疾在内的严重疟疾”和“按性别分列的总体死亡率”的新小节已添加到第 7.2 节 RTS,S/AS01E 临床开发的安全性结果。
• 更改了“描述住院原因”和“估计脑疟疾发病率”的“次要目标”的措辞，并在第8.2 和第 4 节摘要的相应部分。
• 第 8.2 节次要目标的开头段落和第 4 节摘要的相应部分已更新。
• “住院发生率”和“死亡发生率”的最后两个“研究变量”/“研究终点”的措辞已在第 9.3.2 节和第 4 节摘要的相应部分进行了修改。
• 在第 9.2.1 节研究人群中：删除了“按研究地点估计的年度出生队列”（表 2）的文本，并删除了选定国家的计划地点数量。
• 编辑了 9.2.5.3 节脑膜炎，包括添加新的开头段落，添加“宏观混浊”作为 CSF 异常的标志，并澄清临床疑似脑膜炎病例包括没有可用 CSF 样本且没有其他诊断的受试者。
• 为了使目标和端点的呈现方式保持一致，并避免重复多个端点，第 9.3.2 节中的两个小节 次要终点：“在实施 RTS,S/AS01E 之前，纳入主动或强化住院监测的儿童”和“在实施 RTS,S/AS01E 之前，纳入主动监测的儿童”已被一个子部分：“居住在研究区域的儿童，在实施 RTS,S/AS01E 之前”，然后是所有次要终点。
• 在第 9.4.3 节中 研究 EPI-MAL-005“降雨等环境因素的变化”已添加到 EPI-MAL-005 评估的参数中。
• 第 9.5 节研究规模已更新，如上文第 1 点所示，更详细地估计了剂量给药后观察到的事件发生率，其依据是：15,000 名受试者、10,000 名受试者、估计的 11,500 名受试者出生队列和估计的出生队列表 6-9 中有 17,250 名儿童。
• 第 9.7.6 节次要安全目标分析已更新，包括对脑型疟疾的总体和按性别死亡原因的分析。

最后，研究人员的变动已包含在协议封面上

修正案 6 的理由

协议修正案 6 已经到位，以记录布基纳法索的 EPI-MAL-002 研究地点将提前终止研究，马拉维的地点将通过 MVIP 引入 RTS,S/AS01E 的国家之一不参加研究。

GSK 与 WHO 达成协议，决定终止在布基纳法索的两个地点进行的 EPI-MAL-002 研究，即 努纳和萨彭。 简而言之，之前决定布基纳法索站点将继续参与 EPI-MAL-002，直到研究结束。 然而，鉴于 MVIP 不会在该国进行，因此收集额外数据没有科学价值（在布基纳法索收集的 EPI-MAL-002 数据既不会用于前后分析，也不会用于生成为 EPI-MAL-003 研究的任何其他分析提供信息的 EPI-MAL-002 指标）。 因此，布基纳法索地点的 EPI-MAL-002 研究已提前终止，迄今为止在这些地点收集和记录的数据将以描述性方式报告。

为了与 MVIP 保持一致，GSK IV 期研究的研究地点已从将实施 RTS,S/AS01E 疫苗的 3 个国家（加纳、肯尼亚和马拉维）中选定。 考虑到马拉维的 RTS,S/AS01E 疫苗实施日期计划在 2018 年 10 月，EPI-MAL-002 研究中可能在马拉维收集的基线数据太有限，无法与本研究的前后比较相关国家。 因此，GSK 与 WHO 达成一致，决定将 EPI-MAL-002 研究的重点放在加纳和肯尼亚，而不是在马拉维启动研究，并通过使用高招募率来部分补偿马拉维站点的预期样本量。从肯尼亚 (Kombewa) 和加纳 (Kintampo) 的站点观察并在加纳 (Navrongo) 扩展招募，因此限制了对前后比较研究能力的影响。