タイの移植レシピエントにおけるタクロリムス濃度および転帰に対する CYP3A5 遺伝子多型の影響

論理的根拠 重要な理論または仮説:

強力なカルシニューリン阻害剤であるタクロリムスは、世界中の腎臓移植患者に広く使用されています。 タクロリムスの治療指数は狭い。 過剰摂取は、用量に関連した副作用や感染症のリスクを高めますが、過剰摂取は拒絶反応や移植片喪失のリスクを高めます。 さらに、タクロリムスの治療レベルを達成することは、薬物の個人内および個人間の高い薬物動態変動によって複雑になります。 ただし、タクロリムスの薬物動態変動の原因は完全には理解されていません。 タクロリムスの代謝における個人差は、少なくとも部分的には、タクロリムスの体系的なクリアランスに関与する重要なタンパク質の 1 つであるシトクロム P450 (CYP) 3A5 酵素の発現の違いによることが知られています。

CYP 3A5 をコードする遺伝子の一塩基多型 (SNP) による変異は、それらの発現に影響を与えることが実証されています。 CYP3A5 対立遺伝子の中で、CYP3A5*1 は CYP 3A5 発現に関連する主要な対立遺伝子であることがわかっていますが、突然変異対立遺伝子 CYP3A5*3 は酵素の発現を妨げます。 いくつかの研究は、この変異がタクロリムスの投与に影響を与えることを示しています.

CYP3A5 SNP の頻度は、民族集団によって異なります。 タイ人での小規模な研究では、CYP3A5*1/*1 ジェノタイピングの頻度が患者の 20.6%、CYP3A5*1/*3 が 35.3%、CYP3A5*3/*3 が 44.1% で確認されました。

私たちの知る限り、タイの腎臓移植レシピエントにおける移植後の非常に初期の段階でのタクロリムス血中濃度および急性拒絶反応率に対する CYP 3A5 遺伝子多型の影響に関する以前の研究はありません。 CYP3A5 多型の評価は、適切な開始用量を決定し、タイムリーに目標レベルを達成し、この患者グループにおけるタクロリムスベースの治療の転帰を改善するのに役立つ可能性があります。

したがって、CYP3A5発現者（CYP3A5 * 1ホモ接合体またはヘテロ接合体）とCYP3A5との間で比較して、術後1週間のタクロリムストラフ血中濃度および移植後3か月での急性拒絶反応率に対するCYP 3A5遺伝子多型の影響を決定する必要があります。非発現者 (CYP3A5*3 ホモ接合体)。

方法:

調査対象母集団：

この回顧的分析研究は、タイのバンコクにあるラマティボディ病院で実施されます。 2011 年 1 月から 2013 年 12 月の間に腎臓移植を受けたタイのレシピエント。

データ収集：

人口統計および臨床データは、医療ファイルおよび記録から収集されます。 タクロリムスの薬物動態に対するそれらの対応する効果に関して、ＣＹＰ３Ａ５、他の代謝酵素および輸送タンパク質の遺伝子型を決定するために、血液サンプルが収集される。

この研究の承認は、マヒドン大学医学部ラマティボディ病院の倫理委員会から得られます。

サンプル数:

Sang-Il Min らの研究によると、タクロリムスを投与された腎移植患者における CYP3A5*1 対立遺伝子の早期急性拒絶反応および移植機能への影響。 CYP3A5 発現体 (n=29) の平均トラフ濃度と用量の比は 127.09 ± 69.40 ng/mL/mg/kg でした。 一方、CYP3A5 非発現者 (n=33) は、腎移植後 10 日目に 220.99 ± 108.95 ng/mL/mg/kg の用量比に対する平均トラフ濃度を有していました。

サンプル サイズは次の式を使用して推定されます: n/グループ=2(Zα + Zβ)2σ2/(μ1-μ2)2有意なので、絶対差は 30 でした。 計算されたサンプルサイズは、グループごとに少なくとも 85 人の患者であったため、合計被験者は少なくとも 170 人の患者になります。

参考文献移植 2010;90: 1394-1400

統計分析：

遺伝子型の違いは、SPSS バージョン 17.0 ソフトウェアを使用してカイ 2 乗またはマンホイットニー U 検定で評価されます。