Impatto dei polimorfismi del gene CYP3A5 sulle concentrazioni e sugli esiti di Tacrolimus nei destinatari di trapianti tailandesi

Razionale importante teoria o ipotesi:

Tacrolimus, un potente inibitore della calcineurina, è comunemente usato nei pazienti sottoposti a trapianto di rene in tutto il mondo. Il tacrolimus ha un indice terapeutico ristretto. Il sovradosaggio aumenta il rischio di reazioni avverse al farmaco e infezioni correlate alla dose, mentre il sottodosaggio aumenta il rischio di rigetto e perdita del trapianto. Inoltre, il raggiungimento di livelli terapeutici di tacrolimus è complicato dall'elevata variabilità farmacocinetica intra e interindividuale del farmaco. Tuttavia, la fonte della variabilità farmacocinetica del tacrolimus non è completamente compresa. È noto che la variazione interindividuale nel metabolismo di tacrolimus è almeno in parte dovuta a differenze nell'espressione dell'enzima del citocromo P450 (CYP) 3A5, una delle proteine ​​chiave coinvolte nella clearance sistematica di tacrolimus.

È stato dimostrato che le mutazioni dovute al polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) del gene che codifica per CYP 3A5 influenzano la loro espressione. Tra gli alleli CYP3A5, CYP3A5*1 è risultato essere l'allele principale associato all'espressione di CYP 3A5, mentre l'allele mutante CYP3A5*3 impedisce l'espressione dell'enzima. Diversi studi hanno dimostrato che questa mutazione influisce sul dosaggio di tacrolimus.

La frequenza del CYP3A5 SNP varia tra le diverse popolazioni etniche. In un piccolo studio sui thailandesi, la frequenza della genotipizzazione , CYP3A5*1/*1 è stata identificata nel 20,6% dei pazienti, CYP3A5*1/*3 nel 35,3% e CYP3A5*3/*3 nel 44,1%.

Per quanto ne sappiamo, non esistono studi precedenti sugli impatti dei polimorfismi genetici del CYP 3A5 sulla concentrazione ematica di tacrolimus e sul tasso di rigetto acuto durante la primissima fase post-trapianto nei riceventi di trapianto di rene thailandese. La valutazione dei polimorfismi del CYP3A5 può essere utile per determinare una dose iniziale appropriata, raggiungere tempestivamente i livelli target e migliorare i risultati della terapia a base di tacrolimus in questo gruppo di pazienti.

Pertanto, dobbiamo determinare gli impatti dei polimorfismi genetici del CYP 3A5 sulla concentrazione ematica di valle del tacrolimus durante la prima settimana post-operatoria e il tasso di rigetto acuto a 3 mesi dopo il trapianto confrontando tra gli espressi del CYP3A5 (CYP3A5*1 omozigoti o eterozigoti) e CYP3A5 non-espressori (omozigoti CYP3A5*3).

Metodi:

Popolazione studiata:

Questo studio analitico retrospettivo sarà eseguito presso l'ospedale Ramathibodi, Bangkok, Tailandia. Destinatari thailandesi sottoposti a trapianto di rene tra gennaio 2011 e dicembre 2013.

Raccolta dati:

I dati demografici e clinici saranno raccolti dalle cartelle cliniche e dalle cartelle cliniche. Saranno raccolti campioni di sangue per la determinazione dei genotipi di CYP3A5, altri enzimi metabolici e proteine ​​di trasporto rispetto ai loro corrispondenti effetti sulla farmacocinetica del tacrolimus.

L'approvazione per questo studio sarà ottenuta dal comitato etico dell'ospedale di Ramathibodi, Facoltà di Medicina, Università di Mahidol.

Numero di campioni:

Secondo lo studio di Sang-Il Min, et al, l'effetto dell'allele CYP3A5*1 con rigetto acuto precoce e funzione del trapianto in pazienti con trapianti di rene che hanno ricevuto tacrolimus. Gli espressori del CYP3A5 (n=29) avevano un rapporto medio tra concentrazione minima e dose di 127,09 ± 69,40 ng/mL/mg/kg. Mentre i non-espressori di CYP3A5 (n=33) avevano un rapporto concentrazione minima/dose medio di 220,99 ± 108,95 ng/mL/mg/kg il giorno 10 dopo il trapianto di rene.

La dimensione del campione è stimata utilizzando la formula: n/gruppo=2(Zα + Zβ)2σ2/(μ1-μ2)2 Dato il Co di Tac corretto per la dose tra l'espressore µ1= 127,09±69,40 e il diverso almeno il 25% avrebbe segni clinici significativo quindi il diverso assoluto era 30. La dimensione del campione calcolata era di almeno 85 pazienti per gruppo, quindi i soggetti totali sarebbero stati almeno 170 pazienti.

Rif. Trapianto 2010;90: 1394-1400

Analisi statistica:

Le differenze nel genotipo saranno valutate utilizzando il software SPSS versione 17.0 per i test chi quadro o Mann-Whitney U.