CYP3A5 基因多态性对泰国移植受者他克莫司浓度和结果的影响

基本原理重要理论或假设：

他克莫司是一种有效的钙调神经磷酸酶抑制剂，常用于全世界的肾移植患者。 他克莫司具有较窄的治疗指数。 过量会增加与剂量相关的不良药物反应和感染的风险，而剂量不足会增加排斥反应和移植物丢失的风险。 此外，达到治疗他克莫司水平因药物的高个体内和个体间药代动力学变异性而变得复杂。 然而，他克莫司药代动力学变异性的来源尚不完全清楚。 众所周知，他克莫司代谢的个体差异至少部分是由于细胞色素 P450 (CYP) 3A5 酶表达的差异，该酶是参与他克莫司系统清除的关键蛋白之一。

已证明由编码 CYP 3A5 的基因的单核苷酸多态性 (SNP) 引起的突变会影响它们的表达。 在 CYP3A5 等位基因中，已发现 CYP3A5*1 是与 CYP3A5 表达相关的主要等位基因，而突变等位基因 CYP3A5*3 会阻止该酶的表达。 几项研究表明，这种突变会影响他克莫司的剂量。

CYP3A5 SNP 的频率在不同种族人群中存在差异。 在泰国的一项小型研究中，CYP3A5*1/*1 基因分型的频率在 20.6% 的患者中被确定，CYP3A5*1/*3 为 35.3%，CYP3A5*3/*3 为 44.1%。

据我们所知，之前没有关于 CYP 3A5 基因多态性对泰国肾移植受者移植后极早期他克莫司血药浓度和急性排斥反应率的影响的研究。 评估 CYP3A5 多态性可能有助于确定合适的起始剂量、及时达到目标水平以及改善该组患者基于他克莫司治疗的结果。

因此，我们将通过比较 CYP3A5 表达者（CYP3A5*1 纯合子或杂合子）和 CYP3A5 来确定 CYP3A5 基因多态性对他克莫司术后第一周血药谷浓度和移植后 3 个月急性排斥反应率的影响非表达者（CYP3A5*3 纯合子）。

方法：

研究人群：

这项回顾性分析研究将在泰国曼谷的 Ramathibodi 医院进行。 2011 年 1 月至 2013 年 12 月期间接受肾移植的泰国接受者。

数据采集​​：

将从医疗档案和记录中收集人口统计数据和临床数据。 将收集血样以确定 CYP3A5、其他代谢酶和转运蛋白的基因型，以及它们对他克莫司药代动力学的相应影响。

这项研究的批准将获得 Mahidol 大学医学院 Ramathibodi 医院伦理委员会的批准。

样品数量：

根据Sang-Il Min等的研究，CYP3A5*1等位基因对接受他克莫司的肾移植患者早期急性排斥反应和移植物功能的影响。 CYP3A5 表达者 (n=29) 的平均谷浓度与剂量比为 127.09 ± 69.40 ng/mL/mg/kg。 而 CYP3A5 非表达者 (n=33) 在肾移植后第 10 天的平均谷浓度与剂量比为 220.99 ± 108.95 ng/mL/mg/kg。

使用以下公式估算样本量：n/组 = 2(Zα + Zβ)2σ2/(µ1-µ2)2 给定剂量调整后的表达者 µ1 中 Tac 的 Co of Tac = 127.09±69.40 并且不同的至少 25% 具有临床意义显着，因此绝对差异为 30。 计算出的样本量为每组至少 85 名患者，因此受试者总数至少为 170 名患者。

参考移植 2010;90: 1394-1400

统计分析：

基因型差异将使用 SPSS 17.0 版软件进行卡方检验或 Mann-Whitney U 检验进行评估。