CYP3A5-geenipolymorfismien vaikutus takrolimuusipitoisuuksiin ja tuloksiin thai-siirteen saajilla

Perustele tärkeä teoria tai hypoteesi:

Takrolimuusi, voimakas kalsineuriinin estäjä, käytetään yleisesti munuaisensiirtopotilailla maailmanlaajuisesti. Takrolimuusin terapeuttinen indeksi on kapea. Yliannostus lisää annoksesta riippuvien haittavaikutusten ja infektioiden riskiä, ​​kun taas aliannostus lisää hylkimisreaktion ja siirteen menettämisen riskiä. Lisäksi terapeuttisten takrolimuusipitoisuuksien saavuttamista vaikeuttaa lääkkeen suuri sisäinen ja yksilöiden välinen farmakokineettinen vaihtelu. Takrolimuusin farmakokineettisen vaihtelun lähdettä ei kuitenkaan täysin ymmärretä. Tiedetään, että yksilöiden välinen vaihtelu takrolimuusin metaboliassa johtuu ainakin osittain eroista sytokromi P450 (CYP) 3A5 -entsyymin ekspressiossa, joka on yksi takrolimuusin systemaattiseen puhdistumaan osallistuvista avainproteiineista.

CYP 3A5:tä koodaavan geenin yhden nukleotidin polymorfismista (SNP) johtuvien mutaatioiden on osoitettu vaikuttavan niiden ilmentymiseen. CYP3A5-alleeleista CYP3A5*1:n on havaittu olevan pääasiallinen CYP3A5-ilmentymiseen liittyvä alleeli, kun taas mutanttialleeli CYP3A5*3 estää entsyymin ilmentymisen. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä mutaatio vaikuttaa takrolimuusin annostukseen.

CYP3A5 SNP : n esiintymistiheys vaihtelee eri etnisten väestöryhmien välillä . Pienessä thaimaalaisessa tutkimuksessa CYP3A5*1/*1-genotyypityksen esiintymistiheys havaittiin 20,6 %:lla potilaista, CYP3A5*1/*3 35,3 %:lla ja CYP3A5*3/*3 44,1 %:lla.

Tietojemme mukaan ei ole tehty aikaisempaa tutkimusta CYP 3A5:n geneettisten polymorfismien vaikutuksista takrolimuusin veren pitoisuuteen ja akuuttiin hylkimisasteeseen thaimaalaisten munuaisensiirron saajien erittäin varhaisessa vaiheessa transplantaation jälkeen. CYP3A5-polymorfismien arviointi voi olla hyödyllistä määritettäessä sopiva aloitusannos, saavutettaessa tavoitetasot ajoissa ja parannettaessa takrolimuusipohjaisen hoidon tuloksia tässä potilasryhmässä.

Siksi meidän on määritettävä CYP 3A5:n geneettisten polymorfismien vaikutukset takrolimuusin alin pitoisuuteen veressä ensimmäisen leikkauksen jälkeisen viikon aikana ja akuutin hyljintäprosentin kohdalla 3 kuukauden kuluttua transplantaation jälkeen vertaamalla CYP3A5:n ekspressoijia (CYP3A5*1 homotsygootteja tai heterotsygootteja) ja CYP3A5:tä. ei-ilmentäjät (CYP3A5*3 homotsygootit).

Menetelmät:

Tutkimuspopulaatio:

Tämä retrospektiivinen analyyttinen tutkimus suoritetaan Ramathibodin sairaalassa, Bangkokissa, Thaimaassa. Thaimaalaiset vastaanottajat, joille tehtiin munuaisensiirto tammikuun 2011 ja joulukuun 2013 välisenä aikana.

Tiedonkeruu:

Väestötiedot ja kliiniset tiedot kerätään lääketieteellisistä tiedostoista ja tietueista. Verinäytteitä otetaan CYP3A5:n, muiden metabolisten entsyymien ja kuljetusproteiinien genotyyppien määrittämiseksi suhteessa niiden vastaaviin vaikutuksiin takrolimuusin farmakokinetiikkaan.

Hyväksyntä tälle tutkimukselle hankitaan Mahidolin yliopiston Ramathibodin sairaalan lääketieteellisen tiedekunnan eettiseltä komitealta.

Näytteiden määrä:

Sang-Il Minin et al.:n tutkimuksen mukaan CYP3A5*1-alleelin vaikutus varhaiseen akuuttiin hylkimisreaktioon ja siirteen toimintaan potilailla, joilla on munuaissiirto ja jotka saivat takrolimuusia. CYP3A5-ilmentäjien (n=29) keskimääräinen alimman pitoisuuden ja annoksen välinen suhde oli 127,09 ± 69,40 ng/ml/mg/kg. Vaikka CYP3A5:tä ei-ilmentävien (n = 33) keskimääräinen alimman pitoisuuden ja annoksen suhde oli 220,99 ± 108,95 ng/ml/mg/kg päivänä 10 munuaisensiirron jälkeen.

Näytteen koko on arvioitu kaavalla: n/ryhmä=2(Zα + Zβ)2σ2/(µ1-µ2)2 Annetulla annoksella säädetyllä Co of Tac:llä ekspressoijan µ1 joukossa = 127,09±69,40 ja eri vähintään 25 %:lla olisi kliininen merkittävä, joten absoluuttinen ero oli 30. Laskettu otoskoko oli vähintään 85 potilasta ryhmää kohden, joten koehenkilöiden kokonaismäärä olisi vähintään 170 potilasta.

Viite. Transplantation 2010;90: 1394-1400

Tilastollinen analyysi:

Genotyypin erot arvioidaan käyttämällä SPSS-versiota 17.0 chi square- tai Mann-Whitney U -testeihin.