Vliv polymorfismu genu CYP3A5 na koncentrace a výsledky takrolimu u příjemců thajských transplantací

Zdůvodnění důležité teorie nebo hypotézy:

U pacientů po transplantaci ledviny se celosvětově běžně používá takrolimus, silný inhibitor kalcineurinu. Takrolimus má úzký terapeutický index. Předávkování zvyšuje riziko nežádoucích lékových reakcí a infekcí souvisejících s dávkou, zatímco poddávkování zvyšuje riziko rejekce a ztráty štěpu. Dosažení terapeutických hladin takrolimu je navíc komplikováno vysokou intra- a interindividuální farmakokinetickou variabilitou léku. Zdroj farmakokinetické variability takrolimu však není zcela objasněn. Je známo, že interindividuální variace v metabolismu takrolimu je alespoň částečně způsobena rozdíly v expresi enzymu cytochromu P450 (CYP) 3A5, jednoho z klíčových proteinů účastnících se systematické clearance takrolimu.

Bylo prokázáno, že mutace způsobené jednonukleotidovým polymorfismem (SNP) genu kódujícího CYP 3A5 ovlivňují jejich expresi. Mezi alelami CYP3A5 bylo zjištěno, že CYP3A5*1 je hlavní alela spojená s expresí CYP 3A5, zatímco mutantní alela CYP3A5*3 expresi enzymu brání. Několik studií ukázalo, že tato mutace ovlivňuje dávkování takrolimu.

Frekvence CYP3A5 SNP se u různých etnických skupin liší. V malé studii v Thajsku byla frekvence genotypizace , CYP3A5*1/*1 identifikována u 20,6 % pacientů, CYP3A5*1/*3 u 35,3 % a CYP3A5*3/*3 u 44,1 %.

Pokud je nám známo, neexistuje žádná předchozí studie o dopadech genetických polymorfismů CYP 3A5 na koncentraci takrolimu v krvi a míru akutní rejekce během velmi rané fáze po transplantaci u příjemců thajského transplantátu ledviny. Hodnocení polymorfizmů CYP3A5 může být užitečné při stanovení vhodné počáteční dávky, včasného dosažení cílových hladin a zlepšení výsledků léčby na bázi takrolimu u této skupiny pacientů.

Proto máme určit dopady genetických polymorfismů CYP 3A5 na minimální koncentraci takrolimu v krvi během prvního pooperačního týdne a míru akutní rejekce 3 měsíce po transplantaci srovnáním mezi expresory CYP3A5 (CYP3A5*1 homozygoti nebo heterozygoti) a CYP3A5 neexprimující (CYP3A5*3 homozygoti).

Metody:

Studijní populace:

Tato retrospektivní analytická studie bude provedena v nemocnici Ramathibodi, Bangkok, Thajsko. Thajští příjemci, kteří podstoupili transplantaci ledviny mezi lednem 2011 a prosincem 2013.

Sběr dat:

Demografické a klinické údaje budou shromážděny z lékařských záznamů a záznamů. Budou odebrány vzorky krve pro stanovení genotypů CYP3A5, dalších metabolických enzymů a transportních proteinů s ohledem na jejich odpovídající účinky na farmakokinetiku takrolimu.

Schválení pro tuto studii bude získáno od etické komise nemocnice Ramathibodi, Lékařská fakulta, Mahidol University.

Počet vzorků:

Podle studie Sang-Il Min, et al, účinek alely CYP3A5*1 s časnou akutní rejekcí a funkcí štěpu u pacientů s transplantovanou ledvinou, kteří dostávali takrolimus. Exprimátoři CYP3A5 (n=29) měli průměrný poměr minimální koncentrace k dávce 127,09 ± 69,40 ng/ml/mg/kg. Zatímco CYP3A5 neexprimující osoby (n=33) měly průměrný poměr minimální koncentrace k dávce 220,99 ± 108,95 ng/ml/mg/kg 10. den po transplantaci ledviny.

Velikost vzorku se odhaduje pomocí vzorce: n/skupina=2(Zα + Zβ)2σ2/(µ1-µ2)2 Při dané dávce upravené Co of Tac mezi expresorem µ1= 127,09±69,40 a různých alespoň 25 % by mělo klinické významný, takže absolutní rozdíl byl 30. Vypočítaná velikost vzorku byla alespoň 85 pacientů na skupinu, takže celkový počet subjektů by byl alespoň 170 pacientů.

Ref. Transplantace 2010;90: 1394-1400

Statistická analýza:

Rozdíly v genotypu budou hodnoceny pomocí softwaru SPSS verze 17.0 pro chi kvadrát nebo Mann-Whitney U testy.