Влияние полиморфизма гена CYP3A5 на концентрацию такролимуса и исходы у тайских реципиентов трансплантата

Обоснование важной теории или гипотезы:

Такролимус, мощный ингибитор кальциневрина, широко используется у пациентов с трансплантацией почки во всем мире. Такролимус имеет узкий терапевтический индекс. Передозировка увеличивает риск дозозависимых побочных реакций и инфекций, тогда как недостаточная дозировка увеличивает риск отторжения и потери трансплантата. Кроме того, достижение терапевтических уровней такролимуса осложняется высокой внутри- и межиндивидуальной фармакокинетической вариабельностью препарата. Однако источник вариабельности фармакокинетики такролимуса до конца не изучен. Известно, что индивидуальные различия в метаболизме такролимуса, по крайней мере частично, обусловлены различиями в экспрессии фермента цитохрома Р450 (CYP) 3A5, одного из ключевых белков, участвующих в систематическом клиренсе такролимуса.

Было показано, что мутации из-за однонуклеотидного полиморфизма (SNP) гена, кодирующего CYP 3A5, влияют на их экспрессию. Было обнаружено, что среди аллелей CYP3A5 CYP3A5*1 является основным аллелем, связанным с экспрессией CYP 3A5, тогда как мутантный аллель CYP3A5*3 предотвращает экспрессию фермента. Несколько исследований показали, что эта мутация влияет на дозировку такролимуса.

Частота SNP CYP3A5 варьирует среди разных этнических групп. В небольшом исследовании, проведенном в Таиланде, частота генотипирования CYP3A5*1/*1 была выявлена ​​у 20,6% пациентов, CYP3A5*1/*3 у 35,3% и CYP3A5*3/*3 у 44,1%.

Насколько нам известно, ранее не проводилось исследование влияния генетических полиморфизмов CYP 3A5 на концентрацию такролимуса в крови и частоту острого отторжения на очень ранней стадии после трансплантации у тайских реципиентов почечного трансплантата. Оценка полиморфизмов CYP3A5 может быть полезна для определения подходящей начальной дозы, своевременного достижения целевых уровней и улучшения результатов терапии на основе такролимуса у этой группы пациентов.

Таким образом, мы должны определить влияние генетических полиморфизмов CYP 3A5 на минимальную концентрацию такролимуса в крови в течение первой послеоперационной недели и частоту острого отторжения через 3 месяца после трансплантации, сравнивая экспрессирующих CYP3A5 (гомозиготы или гетерозиготы CYP3A5*1) и CYP3A5. неэкспрессирующие (гомозиготы по CYP3A5*3).

Методы:

Исследуемая популяция:

Это ретроспективное аналитическое исследование будет проведено в больнице Раматибоди, Бангкок, Таиланд. Тайские реципиенты, перенесшие трансплантацию почки в период с января 2011 г. по декабрь 2013 г.

Сбор данных:

Демографические и клинические данные будут собираться из медицинских файлов и записей. Образцы крови будут собираться для определения генотипов CYP3A5, других метаболических ферментов и транспортных белков в отношении их соответствующего влияния на фармакокинетику такролимуса.

Одобрение этого исследования будет получено от комитета по этике больницы Раматибоди медицинского факультета Университета Махидол.

Количество образцов:

Согласно исследованию Sang-Il Min и соавт., влияние аллеля CYP3A5*1 на раннее острое отторжение и функцию трансплантата у пациентов с трансплантатами почек, получавших такролимус. Экспрессоры CYP3A5 (n = 29) имели среднее минимальное отношение концентрации к дозе 127,09 ± 69,40 нг/мл/мг/кг. В то время как у неэкспрессирующих CYP3A5 (n = 33) среднее минимальное отношение концентрации к дозе составляло 220,99 ± 108,95 нг/мл/мг/кг на 10-й день после трансплантации почки.

Размер выборки оценивается по формуле: n/группа=2(Zα + Zβ)2σ2/(µ1-µ2)2 При данной дозе с поправкой на Co of Tac среди экспрессоров µ1= 127,09±69,40, а при других не менее 25% клинические проявления значителен, поэтому абсолютная разница составила 30. Расчетный размер выборки составлял не менее 85 пациентов на группу, поэтому общее количество испытуемых составляло не менее 170 пациентов.

Ссылка Трансплантация 2010;90: 1394-1400

Статистический анализ:

Различия в генотипе будут оцениваться с использованием программного обеспечения SPSS версии 17.0 для теста хи-квадрат или U-критерия Манна-Уитни.