Indvirkning af CYP3A5-genpolymorfismer på tacrolimuskoncentrationer og -resultater hos thailandske transplantationsmodtagere

Begrundelse vigtig teori eller hypotese:

Tacrolimus, en potent calcineurinhæmmer, er almindeligt anvendt til nyretransplanterede patienter verden over. Tacrolimus har et smalt terapeutisk indeks. Overdosering øger risikoen for dosisrelaterede bivirkninger og infektioner, hvorimod underdosering øger risikoen for afstødning og tab af transplantat. Derudover er opnåelse af terapeutiske tacrolimus-niveauer kompliceret af høj intra- og interindividuel farmakokinetisk variabilitet af lægemidlet. Kilden til den farmakokinetiske variabilitet af tacrolimus er dog ikke fuldt ud forstået. Det er kendt, at den inter-individuelle variation i metabolisme af tacrolimus i det mindste delvist skyldes forskelle i ekspression af cytochrom P450 (CYP) 3A5-enzymet, et af nøgleproteinerne involveret i tacrolimus systematisk clearance.

Mutationer på grund af enkelt nukleotidpolymorfi (SNP) af genet, der koder for CYP 3A5, har vist sig at påvirke deres ekspression. Blandt CYP3A5-alleler har CYP3A5*1 vist sig at være hovedallelen forbundet med CYP3A5-ekspression, hvorimod den mutante allel CYP3A5*3 forhindrer ekspression af enzymet. Adskillige undersøgelser har vist, at denne mutation påvirker doseringen af ​​tacrolimus.

Hyppigheden af ​​CYP3A5 SNP varierer mellem forskellige etniske populationer. I et lille studie i thailændere blev hyppigheden af ​​, CYP3A5*1/*1 genotypebestemmelse identificeret hos 20,6 % af patienterne, CYP3A5*1/*3 hos 35,3 % og CYP3A5*3/*3 hos 44,1 %.

Så vidt vi ved, er der ingen tidligere undersøgelse af virkningerne af CYP 3A5 genetiske polymorfismer på tacrolimus blodkoncentration og akut afstødningshastighed under det meget tidlige stadie efter transplantation hos thailandske nyretransplanterede modtagere. Evaluering af CYP3A5-polymorfismer kan være nyttig til at bestemme en passende startdosis, rettidig opnåelse af målniveauer og forbedre resultaterne af tacrolimus-baseret behandling hos denne gruppe patienter.

Derfor skal vi bestemme indvirkningen af ​​CYP 3A5 genetiske polymorfismer på tacrolimus dalkoncentration i blodet i løbet af den første postoperative uge og akut afstødningshastighed 3 måneder efter transplantation ved at sammenligne mellem CYP3A5-udtrykkere (CYP3A5*1 homozygoter eller heterozygoter) og CYP3A5 ikke-udtrykkere (CYP3A5*3 homozygoter).

Metoder:

Undersøgelsespopulation:

Denne retrospektive analytiske undersøgelse vil blive udført på Ramathibodi hospital, Bangkok, Thailand. Thailandske modtagere, der gennemgik en nyretransplantation mellem januar 2011 og december 2013.

Dataindsamling:

Demografiske og kliniske data vil blive indsamlet fra de medicinske filer og journaler. Blodprøver vil blive indsamlet til bestemmelse af genotyper af CYP3A5, andre metaboliske enzymer og transportproteiner med hensyn til deres tilsvarende effekt på tacrolimus farmakokinetik.

Godkendelse til denne undersøgelse vil blive opnået fra den etiske komité på Ramathibodi hospital, Det medicinske fakultet, Mahidol University.

Antal prøver:

Ifølge undersøgelsen af ​​Sang-Il Min, et al., virkningen af ​​CYP3A5*1-allelen med tidlig akut afstødning og graftfunktion hos patienter med nyretransplantationer, som modtog tacrolimus. CYP3A5-udtrykkere (n=29) havde den gennemsnitlige laveste koncentration i forhold til dosis på 127,09 ± 69,40 ng/ml/mg/kg. Mens CYP3A5 ikke-udtrykkere (n=33) havde det gennemsnitlige laveste koncentrations-/dosisforhold på 220,99 ± 108,95 ng/ml/mg/kg på dag 10 efter nyretransplantation.

Prøvestørrelsen estimeres ved hjælp af formlen: n/gruppe=2(Zα + Zβ)2σ2/(µ1-µ2)2 Givet dosisjusteret Co of Tac blandt udtrykker µ1= 127,09±69,40 og de forskellige mindst 25% ville have klinisk signifikant, så den absolutte forskel var 30. Den beregnede prøvestørrelse var mindst 85 patienter pr. gruppe, så det samlede antal forsøgspersoner ville være mindst 170 patienter.

Ref. Transplantation 2010;90: 1394-1400

Statistisk analyse:

Forskelle i genotype vil blive vurderet ved hjælp af SPSS version 17.0 software til chi square eller Mann-Whitney U test.