Impacto dos polimorfismos do gene CYP3A5 nas concentrações e resultados do tacrolimus em receptores de transplante tailandeses

Justifique teoria ou hipótese importante:

O tacrolimus, um potente inibidor da calcineurina, é comumente usado em pacientes transplantados renais em todo o mundo. O tacrolimus tem um índice terapêutico estreito. A superdosagem aumenta o risco de reações adversas a medicamentos e infecções relacionadas à dose, enquanto a subdosagem aumenta o risco de rejeição e perda do enxerto. Além disso, atingir níveis terapêuticos de tacrolimo é complicado pela alta variabilidade farmacocinética intra e interindividual da droga. No entanto, a fonte da variabilidade farmacocinética do tacrolimus não é totalmente compreendida. Sabe-se que a variação interindividual no metabolismo do tacrolímus é, pelo menos em parte, devida a diferenças na expressão da enzima citocromo P450 (CYP) 3A5, uma das principais proteínas envolvidas na depuração sistemática do tacrolímus.

Mutações devido ao polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) do gene que codifica CYP 3A5 demonstrou afetar sua expressão. Entre os alelos do CYP3A5, o CYP3A5*1 é o principal alelo associado à expressão do CYP 3A5, enquanto o alelo mutante CYP3A5*3 impede a expressão da enzima. Vários estudos demonstraram que esta mutação afeta a dosagem de tacrolimus.

A frequência do SNP CYP3A5 varia entre diferentes populações étnicas. Em um pequeno estudo em Thais, a frequência de genotipagem CYP3A5*1/*1 foi identificada em 20,6% dos pacientes, CYP3A5*1/*3 em 35,3% e CYP3A5*3/*3 em 44,1%.

Até onde sabemos, não há nenhum estudo anterior sobre os impactos dos polimorfismos genéticos CYP 3A5 na concentração sanguínea de tacrolimo e na taxa de rejeição aguda durante o estágio inicial pós-transplante em receptores de transplante renal tailandês. A avaliação dos polimorfismos do CYP3A5 pode ser útil para determinar uma dose inicial apropriada, atingir os níveis-alvo em tempo hábil e melhorar os resultados da terapia baseada em tacrolimus neste grupo de pacientes.

Portanto, devemos determinar os impactos dos polimorfismos genéticos do CYP 3A5 na concentração sanguínea mínima de tacrolimo durante a primeira semana pós-operatória e na taxa de rejeição aguda 3 meses após o transplante, comparando entre os que expressam CYP3A5 (homozigotos ou heterozigotos CYP3A5*1) e CYP3A5 não expressadores (homozigotos CYP3A5*3).

Métodos:

População do estudo:

Este estudo analítico retrospectivo será realizado no hospital Ramathibodi, Bangkok, Tailândia. Receptores tailandeses que realizaram transplante renal entre janeiro de 2011 e dezembro de 2013.

Coleção de dados:

Dados demográficos e clínicos serão coletados dos prontuários e registros médicos. Amostras de sangue serão coletadas para determinação dos genótipos de CYP3A5, outras enzimas metabólicas e proteínas de transporte com relação aos seus efeitos correspondentes na farmacocinética do tacrolimus.

A aprovação para este estudo será obtida do comitê de ética do hospital Ramathibodi, Faculdade de Medicina, Mahidol University.

Número de amostras:

De acordo com o estudo de Sang-Il Min, et al, o efeito do alelo CYP3A5*1 com rejeição aguda precoce e função do enxerto em pacientes com transplantes renais que receberam tacrolimo. Os expressadores de CYP3A5 (n=29) tiveram concentração média de vale para razão de dose de 127,09 ± 69,40 ng/mL/mg/kg. Enquanto os não expressadores de CYP3A5 (n = 33) tiveram a razão média de concentração para dose de 220,99 ± 108,95 ng/mL/mg/kg no dia 10 após o transplante renal.

O tamanho da amostra é estimado usando a fórmula: n/grupo=2(Zα + Zβ)2σ2/(µ1-µ2)2 Dada dose ajustada Co de Tac entre expressor µ1= 127,09±69,40 e os diferentes pelo menos 25% teriam clínica significativo, então a diferença absoluta foi 30. O tamanho amostral calculado foi de pelo menos 85 pacientes por grupo, portanto, o total de indivíduos seria de pelo menos 170 pacientes.

Ref. Transplante 2010;90: 1394-1400

Análise estatística:

Diferenças no genótipo serão avaliadas usando o software SPSS versão 17.0 para testes qui-quadrado ou Mann-Whitney U.