Impacto de los polimorfismos del gen CYP3A5 en las concentraciones de tacrolimus y los resultados en receptores de trasplantes tailandeses

Justificación importante teoría o hipótesis:

El tacrolimus, un potente inhibidor de la calcineurina, se usa comúnmente en pacientes con trasplante de riñón en todo el mundo. El tacrolimus tiene un índice terapéutico estrecho. La sobredosis aumenta el riesgo de infecciones y reacciones adversas relacionadas con la dosis, mientras que la infradosificación aumenta el riesgo de rechazo y pérdida del injerto. Además, lograr niveles terapéuticos de tacrolimus se complica por la alta variabilidad farmacocinética intra e interindividual del fármaco. Sin embargo, la fuente de la variabilidad farmacocinética de tacrolimus no se comprende completamente. Se sabe que la variación interindividual en el metabolismo de tacrolimus se debe, al menos en parte, a las diferencias en la expresión de la enzima citocromo P450 (CYP) 3A5, una de las proteínas clave implicadas en el aclaramiento sistemático de tacrolimus.

Se ha demostrado que las mutaciones debidas al polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) del gen que codifica CYP 3A5 afectan su expresión. Entre los alelos CYP3A5, se ha encontrado que CYP3A5*1 es el alelo principal asociado con la expresión de CYP 3A5, mientras que el alelo mutante CYP3A5*3 impide la expresión de la enzima. Varios estudios han demostrado que esta mutación afecta la dosificación de tacrolimus.

La frecuencia de CYP3A5 SNP varía entre diferentes poblaciones étnicas. En un pequeño estudio en Tailandia, se identificó la frecuencia de genotipificación de CYP3A5*1/*1 en el 20,6 % de los pacientes, CYP3A5*1/*3 en el 35,3 % y CYP3A5*3/*3 en el 44,1 %.

Hasta donde sabemos, no existe ningún estudio previo sobre los impactos de los polimorfismos genéticos de CYP 3A5 en la concentración sanguínea de tacrolimus y la tasa de rechazo agudo durante la etapa muy temprana posterior al trasplante en receptores de trasplante de riñón tailandeses. La evaluación de los polimorfismos de CYP3A5 puede ser útil para determinar una dosis inicial adecuada, alcanzar oportunamente los niveles objetivo y mejorar los resultados de la terapia basada en tacrolimus en este grupo de pacientes.

Por lo tanto, debemos determinar los impactos de los polimorfismos genéticos de CYP 3A5 en la concentración sanguínea mínima de tacrolimus durante la primera semana posoperatoria y la tasa de rechazo agudo a los 3 meses posteriores al trasplante comparando entre los que expresan CYP3A5 (CYP3A5*1 homocigotos o heterocigotos) y CYP3A5 no expresantes (CYP3A5*3 homocigotos).

Métodos:

Población de estudio:

Este estudio analítico retrospectivo se realizará en el hospital Ramathibodi, Bangkok, Tailandia. Receptores tailandeses que se sometieron a un trasplante de riñón entre enero de 2011 y diciembre de 2013.

Recopilación de datos:

Los datos demográficos y clínicos se recopilarán de los archivos y registros médicos. Se recogerán muestras de sangre para la determinación de genotipos de CYP3A5, otras enzimas metabólicas y proteínas de transporte con respecto a sus efectos correspondientes sobre la farmacocinética de tacrolimus.

La aprobación de este estudio se obtendrá del comité de ética del hospital Ramathibodi, Facultad de Medicina, Universidad de Mahidol.

Número de muestras:

Según el estudio de Sang-Il Min, et al, el efecto del alelo CYP3A5*1 con el rechazo agudo temprano y la función del injerto en pacientes con trasplante renal que recibieron tacrolimus. Los que expresaron CYP3A5 (n = 29) tuvieron una relación entre la concentración mínima media y la dosis de 127,09 ± 69,40 ng/mL/mg/kg. Mientras que los que no expresaban CYP3A5 (n = 33) tenían una relación entre la concentración mínima media y la dosis de 220,99 ± 108,95 ng/ml/mg/kg el día 10 después del trasplante de riñón.

El tamaño de la muestra se estima mediante la fórmula: n/grupo=2(Zα + Zβ)2σ2/(µ1-µ2)2 Dada la dosis ajustada Co de Tac entre expresor µ1= 127,09±69,40 y la diferente al menos el 25% tendría clínica significativa por lo que la diferencia absoluta fue 30. El tamaño de la muestra calculado fue de al menos 85 pacientes por grupo, por lo que el total de sujetos sería de al menos 170 pacientes.

Árbitro. Trasplante 2010;90: 1394-1400

Análisis estadístico:

Las diferencias en el genotipo se evaluarán utilizando el software SPSS versión 17.0 para pruebas de chi cuadrado o U de Mann-Whitney.