Wpływ polimorfizmów genu CYP3A5 na stężenia takrolimusu i wyniki leczenia u biorców przeszczepów w Tajlandii

Uzasadnienie ważna teoria lub hipoteza:

Takrolimus, silny inhibitor kalcyneuryny, jest powszechnie stosowany u pacjentów po przeszczepach nerki na całym świecie. Takrolimus ma wąski indeks terapeutyczny. Przedawkowanie zwiększa ryzyko zależnych od dawki działań niepożądanych i zakażeń, natomiast podanie zbyt małej dawki zwiększa ryzyko odrzucenia i utraty przeszczepu. Ponadto osiągnięcie terapeutycznych stężeń takrolimusu jest utrudnione przez dużą wewnątrz- i międzyosobniczą zmienność farmakokinetyczną leku. Jednak źródło zmienności farmakokinetycznej takrolimusu nie jest w pełni poznane. Wiadomo, że różnice międzyosobnicze w metabolizmie takrolimusu przynajmniej częściowo wynikają z różnic w ekspresji enzymu cytochromu P450 (CYP) 3A5, jednego z kluczowych białek biorących udział w systematycznym klirensie takrolimusu.

Wykazano, że mutacje spowodowane polimorfizmem pojedynczego nukleotydu (SNP) genu kodującego CYP 3A5 wpływają na ich ekspresję. Wśród alleli CYP3A5 stwierdzono, że CYP3A5*1 jest głównym allelem związanym z ekspresją CYP 3A5, podczas gdy zmutowany allel CYP3A5*3 zapobiega ekspresji enzymu. W kilku badaniach wykazano, że ta mutacja wpływa na dawkowanie takrolimusu.

Częstość występowania CYP3A5 SNP jest różna w różnych populacjach etnicznych. W niewielkim badaniu przeprowadzonym w Tajlandii częstość genotypowania CYP3A5*1/*1 stwierdzono u 20,6% pacjentów, CYP3A5*1/*3 u 35,3%, a CYP3A5*3/*3 u 44,1%.

Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, nie ma wcześniejszych badań dotyczących wpływu polimorfizmów genetycznych CYP 3A5 na stężenie takrolimusu we krwi i odsetek ostrego odrzucenia w bardzo wczesnym stadium po przeszczepie u tajskich biorców przeszczepu nerki. Ocena polimorfizmów CYP3A5 może być pomocna w ustaleniu odpowiedniej dawki początkowej, osiągnięciu w odpowiednim czasie stężenia docelowego i poprawie wyników terapii opartej na takrolimusie w tej grupie pacjentów.

Dlatego naszym celem jest określenie wpływu polimorfizmów genetycznych CYP 3A5 na minimalne stężenie takrolimusu we krwi w pierwszym tygodniu po operacji i odsetek ostrych odrzutów po 3 miesiącach od przeszczepu, porównując ekspresję CYP3A5 (homozygoty lub heterozygoty CYP3A5*1) i CYP3A5 osoby niewyrażające (homozygoty CYP3A5*3).

Metody:

Badana populacja:

To retrospektywne badanie analityczne zostanie przeprowadzone w szpitalu Ramathibodi w Bangkoku w Tajlandii. Tajscy biorcy, którzy przeszli przeszczep nerki między styczniem 2011 a grudniem 2013.

Gromadzenie danych:

Dane demograficzne i kliniczne będą zbierane z akt i dokumentacji medycznej. Zostaną pobrane próbki krwi w celu określenia genotypów CYP3A5, innych enzymów metabolicznych i białek transportujących pod kątem ich odpowiedniego wpływu na farmakokinetykę takrolimusu.

Zgoda na to badanie zostanie uzyskana od komisji etycznej szpitala Ramathibodi na Wydziale Lekarskim Uniwersytetu Mahidol.

Liczba przykładów:

Według badania Sang-Il Min i wsp. wpływ allelu CYP3A5*1 na wczesne ostre odrzucanie przeszczepu i funkcję przeszczepu u pacjentów po przeszczepie nerki otrzymujących takrolimus. U osób wykazujących ekspresję CYP3A5 (n=29) średni stosunek stężenia minimalnego do dawki wynosił 127,09 ± 69,40 ng/ml/mg/kg. Natomiast u osób bez ekspresji CYP3A5 (n=33) średni stosunek stężenia minimalnego do dawki wynosił 220,99 ± 108,95 ng/ml/mg/kg w 10. dniu po przeszczepie nerki.

Liczebność próby szacuje się za pomocą wzoru: n/grupa=2(Zα + Zβ)2σ2/(µ1-µ2)2 Biorąc pod uwagę skorygowaną dawkę Co of Tac wśród ekspresjonerów µ1= 127,09±69,40, a co najmniej 25% innych osób miałoby objawy kliniczne znaczące, więc absolutna różnica wyniosła 30. Obliczona wielkość próby wynosiła co najmniej 85 pacjentów na grupę, więc całkowita liczba pacjentów wynosiłaby co najmniej 170 pacjentów.

Ref. Transplantacja 2010;90: 1394-1400

Analiza statystyczna:

Różnice w genotypie zostaną ocenione przy użyciu oprogramowania SPSS w wersji 17.0 do testów chi-kwadrat lub testów U Manna-Whitneya.