Einfluss von CYP3A5-Genpolymorphismen auf Tacrolimus-Konzentrationen und Ergebnisse bei thailändischen Transplantationsempfängern

Begründung wichtige Theorie oder Hypothese:

Tacrolimus, ein potenter Calcineurin-Inhibitor, wird weltweit häufig bei Nierentransplantationspatienten eingesetzt. Tacrolimus hat eine geringe therapeutische Breite. Eine Überdosierung erhöht das Risiko dosisabhängiger Nebenwirkungen und Infektionen, während eine Unterdosierung das Risiko einer Abstoßung und eines Transplantatverlusts erhöht. Darüber hinaus wird das Erreichen therapeutischer Tacrolimusspiegel durch die hohe intra- und interindividuelle pharmakokinetische Variabilität des Arzneimittels erschwert. Die Ursache der pharmakokinetischen Variabilität von Tacrolimus ist jedoch nicht vollständig geklärt. Es ist bekannt, dass die interindividuellen Unterschiede im Metabolismus von Tacrolimus zumindest teilweise auf Unterschiede in der Expression des Enzyms Cytochrom P450 (CYP) 3A5 zurückzuführen sind, eines der Schlüsselproteine, die an der systematischen Clearance von Tacrolimus beteiligt sind.

Es wurde gezeigt, dass Mutationen aufgrund eines Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) des Gens, das für CYP 3A5 kodiert, ihre Expression beeinflussen. Unter den CYP3A5-Allelen wurde festgestellt, dass CYP3A5*1 das Hauptallel ist, das mit der CYP 3A5-Expression assoziiert ist, während das mutierte Allel CYP3A5*3 die Expression des Enzyms verhindert. Mehrere Studien haben gezeigt, dass diese Mutation die Dosierung von Tacrolimus beeinflusst.

Die Häufigkeit von CYP3A5-SNP variiert zwischen verschiedenen ethnischen Populationen. In einer kleinen Studie in Thailändern wurde die Häufigkeit von CYP3A5*1/*1-Genotypisierungen bei 20,6 % der Patienten, CYP3A5*1/*3 bei 35,3 % und CYP3A5*3/*3 bei 44,1 % festgestellt.

Nach unserem besten Wissen gibt es keine frühere Studie zu den Auswirkungen der genetischen CYP 3A5-Polymorphismen auf die Tacrolimus-Blutkonzentration und die akute Abstoßungsrate während des sehr frühen Stadiums nach der Transplantation bei thailändischen Nierentransplantatempfängern. Die Bewertung von CYP3A5-Polymorphismen kann bei der Bestimmung einer geeigneten Anfangsdosis, dem rechtzeitigen Erreichen von Zielspiegeln und der Verbesserung der Ergebnisse einer Tacrolimus-basierten Therapie bei dieser Patientengruppe hilfreich sein.

Daher sollen wir die Auswirkungen genetischer CYP 3A5-Polymorphismen auf die Tacrolimus-Talspiegel im Blut während der ersten postoperativen Woche und die akute Abstoßungsrate 3 Monate nach der Transplantation im Vergleich zwischen CYP3A5-Expressoren (CYP3A5*1-Homozygoten oder -Heterozygoten) und CYP3A5 bestimmen Nicht-Expressoren (CYP3A5*3-Homozygoten).

Methoden:

Studienpopulation:

Diese retrospektive analytische Studie wird im Ramathibodi-Krankenhaus in Bangkok, Thailand, durchgeführt. Thailändische Empfänger, die sich zwischen Januar 2011 und Dezember 2013 einer Nierentransplantation unterzogen haben.

Datensammlung:

Demografische und klinische Daten werden aus den Krankenakten und Aufzeichnungen gesammelt. Blutproben werden zur Bestimmung der Genotypen von CYP3A5, anderen metabolischen Enzymen und Transportproteinen im Hinblick auf ihre entsprechenden Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus entnommen.

Die Genehmigung für diese Studie wird von der Ethikkommission des Ramathibodi-Krankenhauses, Medizinische Fakultät, Mahidol-Universität, eingeholt.

Anzahl von Beispielen:

Gemäß der Studie von Sang-Il Min, et al., die Wirkung des CYP3A5*1-Allels mit früher akuter Abstoßung und Transplantatfunktion bei Patienten mit Nierentransplantation, die Tacrolimus erhielten. CYP3A5-Expressoren (n=29) hatten ein mittleres Verhältnis von Talkonzentration zu Dosis von 127,09 ± 69,40 ng/ml/mg/kg. Während CYP3A5-Nicht-Expressoren (n = 33) am Tag 10 nach der Nierentransplantation ein mittleres Verhältnis von Talkonzentration zu Dosis von 220,99 ± 108,95 ng/ml/mg/kg aufwiesen.

Die Stichprobengröße wird unter Verwendung der Formel geschätzt: n/Gruppe = 2(Zα + Zβ)2σ2/(µ1-µ2)2 Bei gegebener dosisangepasster Co von Tac unter Expressor µ1 = 127,09 ± 69,40 und die Differenz würde mindestens 25 % klinisch aufweisen signifikant, also war der absolute Unterschied 30. Die berechnete Stichprobengröße betrug mindestens 85 Patienten pro Gruppe, sodass die Gesamtzahl der Probanden mindestens 170 Patienten betragen würde.

Ref. Transplantation 2010;90: 1394-1400

Statistische Analyse:

Unterschiede im Genotyp werden mit der SPSS-Software Version 17.0 für Chi-Quadrat- oder Mann-Whitney-U-Tests bewertet.