Virkning av CYP3A5-genpolymorfismer på takrolimuskonsentrasjoner og utfall hos thailandske transplantasjonsmottakere

Begrunnelse viktig teori eller hypotese:

Takrolimus, en potent kalsineurinhemmer, brukes ofte hos nyretransplanterte pasienter over hele verden. Takrolimus har en smal terapeutisk indeks. Overdosering øker risikoen for doserelaterte bivirkninger og infeksjoner, mens underdosering øker risikoen for avstøtning og tap av transplantat. I tillegg er det komplisert å oppnå terapeutiske takrolimusnivåer av høy intra- og interindividuell farmakokinetisk variasjon av legemidlet. Kilden til farmakokinetisk variasjon til takrolimus er imidlertid ikke fullt ut forstått. Det er kjent at den interindividuelle variasjonen i metabolisme av takrolimus i det minste delvis skyldes forskjeller i ekspresjon av cytokrom P450 (CYP) 3A5-enzymet, et av nøkkelproteinene involvert i systematisk clearance av takrolimus.

Mutasjoner på grunn av enkeltnukleotidpolymorfisme (SNP) av genet som koder for CYP 3A5 har vist seg å påvirke deres uttrykk. Blant CYP3A5-alleler har CYP3A5*1 blitt funnet å være hovedallelen assosiert med CYP 3A5-ekspresjon, mens mutantallelen CYP3A5*3 forhindrer ekspresjon av enzymet. Flere studier har vist at denne mutasjonen påvirker doseringen av takrolimus.

Frekvensen av CYP3A5 SNP varierer mellom ulike etniske populasjoner. I en liten studie i thaier ble frekvensen av , CYP3A5*1/*1 genotyping identifisert hos 20,6 % av pasientene, CYP3A5*1/*3 hos 35,3 % og CYP3A5*3/*3 hos 44,1 %.

Så vidt vi vet, er det ingen tidligere studie på virkningene av CYP 3A5 genetiske polymorfismer på takrolimus blodkonsentrasjon og akutt avstøtingsrate under det veldig tidlige stadiet etter transplantasjon hos thailandske nyretransplanterte. Evaluering av CYP3A5-polymorfismer kan være nyttig for å bestemme en passende startdose, oppnå målnivåer i tide og forbedre resultatene av takrolimus-basert behandling hos denne pasientgruppen.

Derfor skal vi bestemme virkningene av CYP 3A5 genetiske polymorfismer på takrolimus bunnkonsentrasjon i blodet i løpet av den første postoperative uken og akutt avstøtingsfrekvens 3 måneder etter transplantasjon, sammenligne mellom CYP3A5-uttrykkere (CYP3A5*1 homozygoter eller heterozygoter) og CYP3A5 ikke-uttrykkere (CYP3A5*3 homozygoter).

Metoder:

Studiepopulasjon:

Denne retrospektive analytiske studien vil bli utført ved Ramathibodi sykehus, Bangkok, Thailand. Thai-mottakere som gjennomgikk nyretransplantasjon mellom januar 2011 og desember 2013.

Datainnsamling:

Demografiske og kliniske data vil bli samlet inn fra medisinske filer og journaler. Blodprøver vil bli tatt for bestemmelse av genotyper av CYP3A5, andre metabolske enzymer og transportproteiner med hensyn til deres tilsvarende effekter på farmakokinetikken til takrolimus.

Godkjenning for denne studien vil bli innhentet fra etikkkomiteen ved Ramathibodi sykehus, Det medisinske fakultet, Mahidol University.

Antall prøver:

I følge studien til Sang-Il Min, et al., effekten av CYP3A5*1-allelen med tidlig akutt avstøtning og graftfunksjon hos pasienter med nyretransplanterte som fikk takrolimus. CYP3A5-uttrykkere (n=29) hadde gjennomsnittlig bunnkonsentrasjon til dose-forhold på 127,09 ± 69,40 ng/ml/mg/kg. Mens CYP3A5 ikke-uttrykkere (n=33) hadde gjennomsnittlig bunnkonsentrasjon til dose-forhold på 220,99 ± 108,95 ng/ml/mg/kg på dag 10 etter nyretransplantasjon.

Prøvestørrelsen er estimert ved å bruke formelen: n/gruppe=2(Zα + Zβ)2σ2/(µ1-µ2)2 Gitt dosejustert Co of Tac blant ekspressor µ1= 127,09±69,40 og de forskjellige minst 25 % ville ha klinisk betydelig, så den absolutte forskjellen var 30. Beregnet utvalgsstørrelse var minst 85 pasienter per gruppe, så det totale antallet forsøkspersoner ville være minst 170 pasienter.

Ref. Transplantasjon 2010;90: 1394-1400

Statistisk analyse:

Forskjeller i genotype vil bli vurdert ved bruk av SPSS versjon 17.0-programvare for chi square eller Mann-Whitney U-tester.