Impact des polymorphismes du gène CYP3A5 sur les concentrations de tacrolimus et les résultats chez les receveurs de greffe thaïlandais

Théorie ou hypothèse importante :

Le tacrolimus, un puissant inhibiteur de la calcineurine, est couramment utilisé chez les patients transplantés rénaux dans le monde entier. Le tacrolimus a un index thérapeutique étroit. Un surdosage augmente le risque d'effets indésirables liés à la dose et d'infections, tandis qu'un sous-dosage augmente le risque de rejet et de perte du greffon. De plus, l'obtention de taux thérapeutiques de tacrolimus est compliquée par la forte variabilité pharmacocinétique intra et interindividuelle du médicament. Cependant, la source de la variabilité pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas entièrement comprise. On sait que la variation interindividuelle du métabolisme du tacrolimus est au moins en partie due à des différences d'expression de l'enzyme cytochrome P450 (CYP) 3A5, l'une des protéines clés impliquées dans la clairance systématique du tacrolimus.

Il a été démontré que les mutations dues au polymorphisme mononucléotidique (SNP) du gène codant pour le CYP 3A5 affectent leur expression. Parmi les allèles du CYP3A5, le CYP3A5*1 s'est avéré être le principal allèle associé à l'expression du CYP 3A5, tandis que l'allèle mutant CYP3A5*3 empêche l'expression de l'enzyme. Plusieurs études ont montré que cette mutation affecte le dosage du tacrolimus.

La fréquence des SNP du CYP3A5 varie selon les différentes populations ethniques. Dans une petite étude menée en Thaïlande, la fréquence du génotypage CYP3A5*1/*1 a été identifiée chez 20,6 % des patients, CYP3A5*1/*3 chez 35,3 % et CYP3A5*3/*3 chez 44,1 %.

À notre connaissance, il n'existe aucune étude antérieure sur les impacts des polymorphismes génétiques du CYP 3A5 sur la concentration sanguine de tacrolimus et le taux de rejet aigu au stade très précoce post-transplantation chez les receveurs de greffe de rein thaïlandais. L'évaluation des polymorphismes du CYP3A5 peut être utile pour déterminer une dose initiale appropriée, atteindre en temps voulu les niveaux cibles et améliorer les résultats du traitement à base de tacrolimus dans ce groupe de patients.

Par conséquent, nous devons déterminer les impacts des polymorphismes génétiques du CYP 3A5 sur la concentration sanguine du tacrolimus au cours de la première semaine postopératoire et le taux de rejet aigu à 3 mois après la transplantation en comparant les exprimants du CYP3A5 (homozygotes ou hétérozygotes du CYP3A5*1) et le CYP3A5. non-expresseurs (homozygotes CYP3A5*3).

Méthodes :

Population étudiée :

Cette étude analytique rétrospective sera réalisée à l'hôpital Ramathibodi, Bangkok, Thaïlande. Receveurs thaïlandais ayant subi une transplantation rénale entre janvier 2011 et décembre 2013.

Collecte de données:

Les données démographiques et cliniques seront recueillies à partir des dossiers et dossiers médicaux. Des échantillons de sang seront prélevés pour déterminer les génotypes du CYP3A5, d'autres enzymes métaboliques et protéines de transport en ce qui concerne leurs effets correspondants sur la pharmacocinétique du tacrolimus.

L'approbation de cette étude sera obtenue auprès du comité d'éthique de l'hôpital Ramathibodi, Faculté de médecine, Université Mahidol.

Nombre d'échantillons:

Selon l'étude de Sang-Il Min et al , l'effet de l'allèle CYP3A5 * 1 sur le rejet aigu précoce et la fonction de greffe chez les patients transplantés rénaux ayant reçu du tacrolimus. Les personnes exprimant le CYP3A5 (n = 29) présentaient un rapport concentration minimale moyenne/dose de 127,09 ± 69,40 ng/mL/mg/kg. Alors que les non-expresseurs du CYP3A5 (n = 33) présentaient un rapport concentration minimale moyenne/dose de 220,99 ± 108,95 ng/mL/mg/kg au jour 10 après la transplantation rénale.

La taille de l'échantillon est estimée à l'aide de la formule : n/groupe=2(Zα + Zβ)2σ2/(µ1-µ2)2 Compte tenu de la dose ajustée Co de Tac parmi les expresseurs µ1= 127,09±69,40 et les différents au moins 25 % auraient des significatif donc la différence absolue était de 30. La taille de l'échantillon calculé était d'au moins 85 patients par groupe, de sorte que le nombre total de sujets serait d'au moins 170 patients.

Réf. Transplantation 2010;90 : 1394-1400

Analyses statistiques:

Les différences de génotype seront évaluées à l'aide du logiciel SPSS version 17.0 pour les tests chi carré ou Mann-Whitney U.