Impact van CYP3A5-genpolymorfismen op tacrolimusconcentraties en resultaten bij ontvangers van Thaise transplantaties

Aanleiding belangrijke theorie of hypothese:

Tacrolimus, een krachtige calcineurineremmer, wordt wereldwijd veel gebruikt bij niertransplantatiepatiënten. Tacrolimus heeft een smalle therapeutische breedte. Overdosering verhoogt het risico op dosisgerelateerde bijwerkingen en infecties, terwijl onderdosering het risico op afstoting en transplantaatverlies verhoogt. Bovendien wordt het bereiken van therapeutische tacrolimusspiegels bemoeilijkt door de hoge intra- en interindividuele farmacokinetische variabiliteit van het geneesmiddel. De oorzaak van de farmacokinetische variabiliteit van tacrolimus wordt echter niet volledig begrepen. Het is bekend dat de interindividuele variatie in het metabolisme van tacrolimus ten minste gedeeltelijk wordt veroorzaakt door verschillen in expressie van het cytochroom P450 (CYP) 3A5-enzym, een van de belangrijkste eiwitten die betrokken zijn bij de systematische klaring van tacrolimus.

Van mutaties als gevolg van single nucleotide polymorphism (SNP) van het gen dat codeert voor CYP 3A5 is aangetoond dat ze hun expressie beïnvloeden. Van de CYP3A5-allelen is gevonden dat CYP3A5*1 het belangrijkste allel is dat geassocieerd is met CYP 3A5-expressie, terwijl het gemuteerde allel CYP3A5*3 de expressie van het enzym verhindert. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat deze mutatie invloed heeft op de dosering van tacrolimus.

De frequentie van CYP3A5 SNP varieert tussen verschillende etnische populaties. In een kleine studie bij Thais werd de frequentie van CYP3A5*1/*1 genotypering vastgesteld bij 20,6% van de patiënten, CYP3A5*1/*3 bij 35,3% en CYP3A5*3/*3 bij 44,1%.

Voor zover wij weten, is er geen eerder onderzoek gedaan naar de effecten van de genetische polymorfismen van CYP 3A5 op de bloedconcentratie van tacrolimus en het percentage acute afstoting tijdens het zeer vroege stadium na transplantatie bij ontvangers van een Thaise niertransplantatie. Evaluatie van CYP3A5-polymorfismen kan nuttig zijn bij het bepalen van een geschikte startdosis, het tijdig bereiken van streefwaarden en het verbeteren van de resultaten van op tacrolimus gebaseerde therapie bij deze groep patiënten.

Daarom moeten we de effecten bepalen van genetische polymorfismen van CYP 3A5 op de dalconcentratie in het bloed van tacrolimus gedurende de eerste week na de operatie en op het percentage acute afstoting 3 maanden na de transplantatie, door vergelijking tussen CYP3A5-expressoren (CYP3A5*1 homozygoten of heterozygoten) en CYP3A5 niet-expressoren (CYP3A5*3 homozygoten).

methoden:

Studiepopulatie:

Deze retrospectieve analytische studie zal worden uitgevoerd in het ziekenhuis van Ramathibodi, Bangkok, Thailand. Thaise ontvangers die tussen januari 2011 en december 2013 een niertransplantatie hebben ondergaan.

Gegevensverzameling:

Demografische en klinische gegevens zullen worden verzameld uit de medische dossiers en dossiers. Er zullen bloedmonsters worden afgenomen voor bepaling van genotypen van CYP3A5, andere metabole enzymen en transporteiwitten met betrekking tot hun overeenkomstige effecten op de farmacokinetiek van tacrolimus.

Goedkeuring voor deze studie zal worden verkregen van de ethische commissie van het Ramathibodi-ziekenhuis, Faculteit der Geneeskunde, Mahidol University.

Aantal monsters:

Volgens de studie van Sang-Il Min, et al., het effect van CYP3A5*1-allel met vroege acute afstoting en transplantaatfunctie bij patiënten met niertransplantatie die tacrolimus kregen. CYP3A5-expressoren (n=29) hadden een gemiddelde dalconcentratie/dosisverhouding van 127,09 ± 69,40 ng/ml/mg/kg. Terwijl CYP3A5 niet-expressoren (n=33) de gemiddelde dalconcentratie/dosisverhouding hadden van 220,99 ± 108,95 ng/ml/mg/kg op dag 10 na niertransplantatie.

De steekproefomvang wordt geschat met behulp van de formule: n/groep=2(Zα + Zβ)2σ2/(µ1-µ2)2 Gegeven dosis-aangepaste Co van Tac tussen expressor µ1= 127,09±69,40 en de verschillende ten minste 25% zou klinische significant dus het absolute verschil was 30. De berekende steekproefomvang was ten minste 85 patiënten per groep, zodat het totale aantal proefpersonen ten minste 170 patiënten zou zijn.

ref. Transplantatie 2010;90: 1394-1400

Statistische analyse:

Verschillen in genotype zullen worden beoordeeld met behulp van SPSS versie 17.0-software voor chikwadraat- of Mann-Whitney U-testen.