Inverkan av CYP3A5-genpolymorfismer på takrolimuskoncentrationer och resultat hos thailändska transplantationsmottagare

Grundläggande viktig teori eller hypotes:

Takrolimus, en potent kalcineurinhämmare, används ofta hos njurtransplanterade patienter över hela världen. Takrolimus har ett smalt terapeutiskt index. Överdosering ökar risken för dosrelaterade biverkningar och infektioner, medan underdosering ökar risken för avstötning och förlust av transplantat. Dessutom kompliceras att uppnå terapeutiska takrolimusnivåer av hög intra- och interindividuell farmakokinetisk variabilitet hos läkemedlet. Källan till den farmakokinetiska variationen av takrolimus är dock inte helt klarlagd. Det är känt att den interindividuella variationen i metabolism av takrolimus åtminstone delvis beror på skillnader i uttryck av cytokrom P450 (CYP) 3A5-enzymet, ett av nyckelproteinerna som är involverade i det systematiska clearance av takrolimus.

Mutationer på grund av singelnukleotidpolymorfism (SNP) av genen som kodar för CYP 3A5 har visats påverka deras uttryck. Bland CYP3A5-alleler har CYP3A5*1 visat sig vara den huvudsakliga allelen associerad med CYP 3A5-uttryck, medan den muterade allelen CYP3A5*3 förhindrar uttryck av enzymet. Flera studier har visat att denna mutation påverkar doseringen av takrolimus.

Frekvensen av CYP3A5 SNP varierar mellan olika etniska populationer. I en liten studie på thailändare identifierades frekvensen av genotypning av CYP3A5*1/*1 hos 20,6 % av patienterna, CYP3A5*1/*3 hos 35,3 % och CYP3A5*3/*3 hos 44,1 %.

Så vitt vi vet finns det ingen tidigare studie om effekterna av CYP 3A5 genetiska polymorfismer på takrolimusblodkoncentration och akut avstötningshastighet under det mycket tidiga skedet efter transplantation hos thailändska njurtransplanterade mottagare. Utvärdering av CYP3A5-polymorfismer kan vara till hjälp för att bestämma en lämplig startdos, uppnå målnivåer i tid och förbättra resultaten av takrolimusbaserad behandling hos denna patientgrupp.

Därför ska vi bestämma effekterna av CYP 3A5 genetiska polymorfismer på takrolimus dalkoncentration i blodet under den första postoperativa veckan och akut avstötningsfrekvens 3 månader efter transplantation, jämföra mellan CYP3A5 uttryckare (CYP3A5*1 homozygoter eller heterozygoter) och CYP3A5 icke-uttryckare (CYP3A5*3 homozygoter).

Metoder:

Studera befolkning:

Denna retrospektiva analytiska studie kommer att utföras på Ramathibodi sjukhus, Bangkok, Thailand. Thailändska mottagare som genomgick njurtransplantation mellan januari 2011 och december 2013.

Datainsamling:

Demografiska och kliniska data kommer att samlas in från medicinska filer och journaler. Blodprover kommer att samlas in för bestämning av genotyper av CYP3A5, andra metaboliska enzymer och transportproteiner med avseende på deras motsvarande effekter på farmakokinetiken för takrolimus.

Godkännande för denna studie kommer att erhållas från den etiska kommittén vid Ramathibodi sjukhus, fakulteten för medicin, Mahidol University.

Antal prover:

Enligt studien av Sang-Il Min, et al, effekten av CYP3A5*1-allelen med tidig akut avstötning och transplantatfunktion hos patienter med njurtransplanterade som fick takrolimus. CYP3A5-uttryckare (n=29) hade ett genomsnittligt förhållande mellan dalkoncentration och dos på 127,09 ± 69,40 ng/ml/mg/kg. Medan CYP3A5 icke-uttryckare (n=33) hade ett genomsnittligt förhållande mellan dalkoncentration och dos på 220,99 ± 108,95 ng/ml/mg/kg på dag 10 efter njurtransplantation.

Provstorleken uppskattas med hjälp av formeln: n/grupp=2(Zα + Zβ)2σ2/(µ1-µ2)2 Givet dosjusterad Co of Tac bland uttryckaren µ1= 127,09±69,40 och de olika minst 25% skulle ha klinisk signifikant så den absoluta skillnaden var 30. Beräknad provstorlek var minst 85 patienter per grupp så det totala antalet patienter skulle vara minst 170 patienter.

Ref. Transplantation 2010;90: 1394-1400

Statistisk analys:

Skillnader i genotyp kommer att bedömas med SPSS version 17.0 programvara för chi square eller Mann-Whitney U-tester.