HPV-16/18 E6/E7特異的Tリンパ球、再発HPV関連がん、HESTIA (HESTIA)

HPV は、特定の種類のがん患者の半数以上のがん細胞に見られ、がんの原因となる役割を果たしている可能性があることを示唆しています。 ウイルスは、T細胞と呼ばれる体自身の免疫系の一部によって病気の細胞が認識され、殺されることを可能にするタンパク質を腫瘍細胞で作ります. 残念なことに、腫瘍は、これらの T 細胞をオフにする分子を作ることによって殺されるのを避けることができます。 そのため、HPV に感染したがん細胞は、体の免疫システムから身を隠し、破壊を免れることができます。

研究者らは以前、エプスタイン-バーウイルス (EBV) と呼ばれる別のウイルスによって引き起こされるがんを研究してきました。 これらの EBV がんは HPV がんと似ています。そうでなければ破壊する T 細胞をオフにし、増殖し続けることができるからです。 しかし、研究者らは、EBV がん患者の血液から T 細胞を取り出し、体外で増殖させると、腫瘍に向けられた T 細胞の数と活性を増加させることができることを発見しました。 これらのT細胞が患者に返されたとき、T細胞はレシピエントの半分以上でがんを排除しました. 研究者らはまた、これらの癌細胞によって産生されるTGF-ベータと呼ばれる抑制性化学物質に抵抗させることにより、T細胞をEBV癌細胞に対してさらに活性化するように操作できることも発見しました.

調査員は最大 390 mL の血液を採取します。 次に、この血液を使用して T 細胞を増殖させます。 まず、T 細胞を刺激する樹状細胞と呼ばれる特殊な種類の細胞でそれらを増殖させます。 これらの樹状細胞には、E6 および E7 と呼ばれる HPV ウイルスからのタンパク質の断片がロードされます。 これらの樹状細胞は、T 細胞を刺激するために使用されます。 この刺激は、T 細胞を訓練して、表面にある HPV タンパク質 E6 および E7 で細胞を殺します。 次に、研究者は、樹状細胞と HPV タンパク質、および必要に応じて K562 と呼ばれる特殊なタイプの細胞でさらに刺激することにより、これらの HPV 特異的 T 細胞を増殖させます。 これらの K562 細胞は放射線で処理されたため、増殖できません。

これらの T 細胞を腫瘍から放出される TGF-β に耐性にするために、研究者は、変異型 TGF-β 受容体と呼ばれる新しい遺伝子を実験室に入れます。 この新しい遺伝子を持つ細胞では、腫瘍細胞から放出された TGF-β は、T 細胞上の変異型 TGF-β 受容体に結合できなくなります。 研究者は、これにより、T 細胞が注入された後も働き続け、腫瘍細胞を殺すことができる可能性が高まることを期待しています。 この遺伝子は、感染を引き起こさないように変更されたマウス レトロウイルスを使用して細胞に追加されます。 レトロウイルスは細胞の DNA (遺伝物質) に入り、細胞に永久的な変化をもたらします。 これらのセルを作成した後、凍結します。

治療のために、細胞を解凍し、1～10分かけて静脈に注射します。 最初に、T 細胞を 1 回投与します (これを 0 日目とします)。

1 回目の注入後、CT または MRI スキャンで被験体のがんのサイズが縮小した (または増加しない) 場合、放射線科医の評価により、被験体に利益があれば追加の線量を受けることができます。より多くの投与量を受け取りたい場合、および追加の注射を行うのに十分な製品が残っている場合 (同じまたはより少ない投与量で)。

HPVST細胞のみによる治療が安全であることが証明された場合、追加の患者グループ（グループB）は、リンパ枯渇環境でニボルマブとともにHPVST細胞を受けます。 HPVST 細胞を注入する 1 日前にニボルマブを 1 回投与し、その後は 2 週間ごとに合計 4 回投与します。 リンパ枯渇は、HPVSTの投与の4日前から毎日行われます。

これは用量漸増試験です。 患者が摂取する用量は、事前に薬剤を摂取する参加者の数と彼らの反応によって異なります。

治験責任医師は、採血やその他の検査が必要な場合がある所定の時点で、注射中および注射後に患者を追跡します。