Linfocitos T específicos del VPH-16/18 E6/E7, cánceres asociados al VPH en recaída, HESTIA (HESTIA)

El VPH se encuentra en las células cancerosas de más de la mitad de los pacientes con ciertos tipos de cáncer, lo que sugiere que puede desempeñar un papel en la causa del cáncer. El virus produce proteínas en las células tumorales que deberían permitir que las células enfermas sean reconocidas y eliminadas por una parte del propio sistema inmunológico del cuerpo llamada células T. Desafortunadamente, los tumores pueden evitar ser eliminados al producir moléculas que apagan estas células T. Entonces, las células cancerosas infectadas por el VPH pueden esconderse del sistema inmunológico del cuerpo y escapar de la destrucción.

Los investigadores han estudiado previamente cánceres causados ​​por un virus diferente, llamado virus de Epstein-Barr (EBV). Estos cánceres por EBV son como los cánceres por VPH, ya que apagan las células T que de otro modo las destruirían y, por lo tanto, pueden seguir creciendo. Sin embargo, los investigadores han descubierto que si extraen las células T de la sangre de pacientes con cánceres por VEB y las cultivan fuera del cuerpo, podrían aumentar el número y la actividad de las células T dirigidas contra los tumores. Cuando estas células T se devolvieron a los pacientes, las células T eliminaron los cánceres en más de la mitad de los receptores. Los investigadores también descubrieron que podían diseñar las células T para que fueran aún más activas contra las células cancerosas del EBV haciéndolas resistir una sustancia química inhibidora llamada TGF-beta, que es producida por estas células cancerosas.

Los investigadores recolectarán hasta 390 ml de sangre. Luego usarán esta sangre para cultivar células T. Primero los harán crecer en un tipo especial de célula llamada célula dendrítica, que estimula las células T. Estas células dendríticas luego se cargarán con fragmentos de proteínas del virus HPV llamados E6 y E7. Estas células dendríticas se utilizarán para estimular las células T. Esta estimulación entrena a las células T para que eliminen las células con las proteínas E6 y E7 del VPH en su superficie. A continuación, los investigadores harán crecer estas células T específicas del VPH mediante más estimulación con células dendríticas y proteínas del VPH y, cuando sea necesario, un tipo especial de célula llamada K562. Estas células K562 fueron tratadas con radiación para que no puedan crecer.

Para hacer que estas células T sean resistentes al TGF-beta liberado por el tumor, los investigadores les colocarán un nuevo gen en el laboratorio llamado receptor de TGF-beta mutante. En las células con este nuevo gen, el TGF-beta liberado por las células tumorales no podrá unirse al receptor de TGF-beta mutante en la célula T. Los investigadores esperan que esto mejore las posibilidades de que, después de inyectar las células T, puedan seguir funcionando y destruir las células tumorales. Este gen se agrega a las células usando un retrovirus de ratón que ha sido modificado para evitar que cause infecciones. Los retrovirus ingresan al ADN de la célula (material genético) para realizar cambios permanentes en la célula. Después de hacer estas células, se congelarán.

Para el tratamiento, las células se descongelarán y se inyectarán en una vena durante 1 a 10 minutos. Inicialmente, se administrará una dosis de células T (que se considera el día 0).

Si, después de la primera infusión, hay una reducción en el tamaño del cáncer del sujeto (o ningún aumento) en las tomografías computarizadas o resonancias magnéticas evaluadas por un radiólogo, el sujeto puede recibir dosis adicionales si fuera beneficioso para él/ella. si le gustaría recibir más dosis, y si queda suficiente producto para administrar inyecciones adicionales (a la misma dosis o a una más baja).

Si el tratamiento solo con células HPVST demuestra ser seguro, un grupo adicional de pacientes (Grupo B) recibirá células HPVST con nivolumab en un entorno con escasez de linfocitos. Se administra una dosis del fármaco nivolumab un día antes de la infusión de las células HPVST y luego cada 2 semanas hasta un total de cuatro dosis de nivolumab. Lymphodepletion se administrará diariamente a partir del día -4 antes de la administración de HPVST.

Este es un estudio de escalada de dosis. La dosis que recibirá el paciente dependerá de cuántos participantes reciban el agente de antemano y cómo reaccionen.

Los investigadores seguirán al paciente durante y después de las inyecciones en puntos de tiempo predeterminados que pueden requerir extracciones de sangre y otros exámenes.