HPV-16/18 E6/E7-специфические Т-лимфоциты, рецидив рака, ассоциированного с ВПЧ, HESTIA (HESTIA)

ВПЧ обнаруживается в раковых клетках более чем у половины пациентов с определенными видами рака, что позволяет предположить, что он может играть определенную роль в возникновении рака. Вирус вырабатывает белки в опухолевых клетках, которые должны позволить больным клеткам распознаваться и уничтожаться частью собственной иммунной системы организма, называемой Т-клетками. К сожалению, опухоли могут избежать гибели, производя молекулы, которые отключают эти Т-клетки. Таким образом, раковые клетки, зараженные ВПЧ, способны прятаться от иммунной системы организма и избегать уничтожения.

Исследователи ранее изучали рак, вызванный другим вирусом, называемым вирусом Эпштейна-Барра (EBV). Эти EBV-раковые заболевания похожи на HPV-раковые, поскольку они выключают Т-клетки, которые в противном случае уничтожили бы их, и поэтому могут продолжать расти. Исследователи обнаружили, однако, что если бы они удалили Т-клетки из крови пациентов с EBV-раком и вырастили их вне тела, они могли бы увеличить количество и активность Т-клеток, направленных против опухолей. Когда эти Т-клетки были возвращены пациентам, Т-клетки ликвидировали рак более чем у половины реципиентов. Исследователи также обнаружили, что они могут сконструировать Т-клетки, чтобы они были еще более активными против EBV-раковых клеток, заставив их сопротивляться ингибирующему химическому веществу, называемому TGF-бета, который вырабатывается этими раковыми клетками.

Исследователи соберут до 390 мл крови. Затем они будут использовать эту кровь для выращивания Т-клеток. Сначала они будут выращивать их в клетках особого типа, называемых дендритными клетками, которые стимулируют Т-клетки. Затем эти дендритные клетки будут загружены кусочками белков вируса ВПЧ, называемых E6 и E7. Эти дендритные клетки будут использоваться для стимуляции Т-клеток. Эта стимуляция обучает Т-клетки убивать клетки с белками ВПЧ E6 и E7 на их поверхности. Затем исследователи будут выращивать эти специфичные для ВПЧ Т-клетки путем дополнительной стимуляции дендритными клетками и белками ВПЧ, а также, при необходимости, особым типом клеток под названием K562. Эти клетки K562 были обработаны радиацией, чтобы они не могли расти.

Чтобы сделать эти Т-клетки устойчивыми к ТФР-бета, выделяемому опухолью, исследователи в лаборатории поместят в них новый ген, называемый мутантным рецептором ТФР-бета. В клетках с этим новым геном TGF-бета, высвобождаемый опухолевыми клетками, не сможет связываться с мутантным рецептором TGF-бета на Т-клетке. Исследователи надеются, что это повысит шансы на то, что после введения Т-клеток они смогут продолжать работать и уничтожать опухолевые клетки. Этот ген добавляется в клетки с помощью мышиного ретровируса, который был изменен, чтобы он не вызывал инфекции. Ретровирусы проникают в клеточную ДНК (генетический материал) и вносят в клетку необратимые изменения. После изготовления этих ячеек они будут заморожены.

Для лечения клетки размораживают и вводят в вену в течение 1–10 минут. Первоначально будет дана одна доза Т-клеток (которая считается днем ​​0).

Если после 1-й инфузии у субъекта наблюдается уменьшение размера рака (или отсутствие увеличения) на КТ или МРТ по оценке радиолога, субъект может получить дополнительные дозы, если это будет ему/ей полезно, если он/она хотел бы получить больше доз, и если осталось достаточно препарата для дополнительных инъекций (в той же или меньшей дозе).

Если лечение только клетками HPVST окажется безопасным, дополнительная группа пациентов (группа B) будет получать клетки HPVST с ниволумабом в условиях лимфодеплеции. Одна доза препарата ниволумаб вводится за один день до инфузии клеток HPVST, а затем каждые 2 недели, всего четыре дозы ниволумаба. Лимфодеплеция будет проводиться ежедневно, начиная с дня -4 до введения HPVST.

Это исследование с увеличением дозы. Доза, которую получит пациент, будет зависеть от того, сколько участников получат агент заранее и как они отреагируют.

Исследователи будут следить за пациентом во время и после инъекций в заранее определенные моменты времени, которые могут потребовать забора крови и других обследований.