HPV-16/18 E6/E7 特异性 T 淋巴细胞、复发性 HPV 相关癌症、HESTIA (HESTIA)

在超过一半的某些类型癌症患者的癌细胞中发现了 HPV，这表明它可能在导致癌症中发挥作用。 该病毒在肿瘤细胞中制造蛋白质，这些蛋白质应该允许患病细胞被人体自身免疫系统的一部分称为 T 细胞识别和杀死。 不幸的是，肿瘤能够通过制造关闭这些 T 细胞的分子来避免被杀死。 因此，被 HPV 感染的癌细胞能够躲避人体的免疫系统并逃脱破坏。

研究人员之前曾研究过由另一种病毒引起的癌症，这种病毒称为 Epstein-Barr 病毒 (EBV)。 这些 EBV 癌症就像 HPV 癌症一样，因为它们会关闭原本会破坏它们的 T 细胞，因此可以继续生长。 然而，他们的研究人员发现，如果他们从患有 EBV 癌症的患者的血液中取出 T 细胞并将它们培养在体外，他们可以增加针对肿瘤的 T 细胞的数量和活性。 当这些 T 细胞被返还给患者时，T 细胞消除了一半以上接受者的癌症。 研究人员还发现，他们可以通过使 T 细胞抵抗由这些癌细胞产生的称为 TGF-β 的抑制性化学物质，对 T 细胞进行改造，使其对 EBV 癌细胞更具活性。

调查人员将收集多达 390 毫升的血液。 然后他们将使用这种血液来培养 T 细胞。 首先，他们会在一种叫做树突状细胞的特殊细胞中培养它们，这种细胞会刺激 T 细胞。 然后，这些树突细胞将装载来自 HPV 病毒的 E6 和 E7 蛋白质。 这些树突状细胞将用于刺激 T 细胞。 这种刺激训练 T 细胞杀死表面带有 HPV 蛋白 E6 和 E7 的细胞。 接下来，研究人员将通过更多地刺激树突细胞和 HPV 蛋白，以及在需要时使用一种称为 K562 的特殊类型细胞来培养这些 HPV 特异性 T 细胞。 这些 K562 细胞经过辐射处理，因此无法生长。

为了使这些 T 细胞对肿瘤释放的 TGF-β 产生抵抗力，研究人员将在实验室中将一种新基因放入其中，称为突变型 TGF-β 受体。 在具有这种新基因的细胞中，肿瘤细胞释放的 TGF-β 将无法与 T 细胞上的突变型 TGF-β 受体结合。 研究人员希望这将提高注射 T 细胞后它们能够继续工作并杀死肿瘤细胞的机会。 使用小鼠逆转录病毒将此基因添加到细胞中，该病毒已被改变以阻止其引起感染。 逆转录病毒进入细胞的 DNA（遗传物质），对细胞进行永久性改变。 制造这些细胞后，它们将被冷冻。

对于治疗，细胞将被解冻并在 1 到 10 分钟内注入静脉。 最初，将给予一剂 T 细胞（这被认为是第 0 天）。

如果在第 1 次输注后，放射科医师评估 CT 或 MRI 扫描显示受试者的癌症大小减小（或没有增大），则受试者可以接受额外的剂量，如果这对他/她有利的话，如果她/他想要接受更多剂量，并且是否有足够的产品剩余以进行任何额外注射（相同或更低的剂量）。

如果单独使用 HPVST 细胞治疗被证明是安全的，则另外一组患者（B 组）将在淋巴细胞耗尽的环境中接受 HPVST 细胞和 nivolumab。 在输注 HPVST 细胞前一天给予一剂纳武单抗药物，然后每 2 周给予一次，总共四剂纳武单抗。 在施用 HPVST 之前的第 -4 天开始每天进行淋巴细胞去除。

这是一项剂量递增研究。 患者将获得的剂量将取决于有多少参与者事先获得了药物以及他们的反应。

调查人员将在注射期间和注射后的预定时间点跟踪患者，这可能需要抽血和其他检查。