HPV-16/18 E6/E7-spezifische T-Lymphozyten, rezidivierende HPV-assoziierte Krebsarten, HESTIA (HESTIA)

HPV wird in den Krebszellen von mehr als der Hälfte der Patienten mit bestimmten Krebsarten gefunden, was darauf hindeutet, dass es eine Rolle bei der Entstehung des Krebses spielen könnte. Das Virus stellt in den Tumorzellen Proteine ​​her, die es ermöglichen sollen, dass die erkrankten Zellen von einem Teil des körpereigenen Immunsystems, den T-Zellen, erkannt und abgetötet werden. Leider sind Tumore in der Lage, dem Absterben zu entgehen, indem sie Moleküle herstellen, die diese T-Zellen ausschalten. So können sich die mit HPV infizierten Krebszellen vor dem körpereigenen Immunsystem verstecken und der Zerstörung entgehen.

Die Ermittler haben zuvor Krebserkrankungen untersucht, die durch ein anderes Virus namens Epstein-Barr-Virus (EBV) verursacht werden. Diese EBV-Krebse sind wie HPV-Krebse, da sie die T-Zellen ausschalten, die sie sonst zerstören würden, und so weiter wachsen können. Die Forscher haben jedoch herausgefunden, dass, wenn sie die T-Zellen aus dem Blut von Patienten mit EBV-Krebs entfernen und sie außerhalb des Körpers züchten, sie die Anzahl und die Aktivität der gegen die Tumore gerichteten T-Zellen erhöhen könnten. Als diese T-Zellen den Patienten zurückgegeben wurden, eliminierten die T-Zellen den Krebs bei über der Hälfte der Empfänger. Die Forscher fanden auch heraus, dass sie die T-Zellen so manipulieren konnten, dass sie noch aktiver gegen die EBV-Krebszellen sind, indem sie sie dazu brachten, einer hemmenden Chemikalie namens TGF-beta zu widerstehen, die von diesen Krebszellen produziert wird.

Die Ermittler sammeln bis zu 390 ml Blut. Dann werden sie dieses Blut verwenden, um T-Zellen zu züchten. Zuerst werden sie in einem speziellen Zelltyp namens dendritische Zelle gezüchtet, der die T-Zellen stimuliert. Diese dendritischen Zellen werden dann mit Proteinstückchen des HPV-Virus namens E6 und E7 beladen. Diese dendritischen Zellen werden verwendet, um T-Zellen zu stimulieren. Diese Stimulation trainiert die T-Zellen, Zellen mit den HPV-Proteinen E6 und E7 auf ihrer Oberfläche abzutöten. Als nächstes werden die Forscher diese HPV-spezifischen T-Zellen durch stärkere Stimulation mit dendritischen Zellen und HPV-Proteinen und bei Bedarf mit einem speziellen Zelltyp namens K562 züchten. Diese K562-Zellen wurden mit Strahlung behandelt, damit sie nicht wachsen können.

Um diese T-Zellen gegen das vom Tumor freigesetzte TGF-beta resistent zu machen, werden die Forscher im Labor ein neues Gen in sie einbringen, das als mutierter TGF-beta-Rezeptor bezeichnet wird. In Zellen mit diesem neuen Gen wird TGF-beta, das von den Tumorzellen freigesetzt wird, nicht in der Lage sein, an den mutierten TGF-beta-Rezeptor auf der T-Zelle zu binden. Die Forscher hoffen, dass dies die Chancen verbessert, dass die T-Zellen nach der Injektion weiterarbeiten und die Tumorzellen abtöten können. Dieses Gen wird den Zellen mithilfe eines Maus-Retrovirus hinzugefügt, das verändert wurde, um zu verhindern, dass es Infektionen verursacht. Retroviren dringen in die DNA (genetisches Material) der Zelle ein, um dauerhafte Veränderungen an der Zelle vorzunehmen. Nach der Herstellung dieser Zellen werden sie eingefroren.

Zur Behandlung werden die Zellen aufgetaut und über 1 bis 10 Minuten in eine Vene injiziert. Zunächst wird eine Dosis T-Zellen verabreicht (die als Tag 0 gilt).

Wenn nach der 1. Infusion bei CT- oder MRT-Scans, wie von einem Radiologen festgestellt, die Größe des Krebses des Patienten abnimmt (oder nicht zunimmt), kann der Patient zusätzliche Dosen erhalten, wenn dies zu seinem Vorteil wäre. wenn er/sie mehr Dosen erhalten möchte und wenn genug Produkt übrig ist, um weitere Injektionen (in derselben oder einer niedrigeren Dosis) zu verabreichen.

Wenn sich die Behandlung mit HPVST-Zellen allein als sicher erweist, erhält eine zusätzliche Gruppe von Patienten (Gruppe B) HPVST-Zellen mit Nivolumab in einer lymphodepletierten Umgebung. Eine Dosis des Arzneimittels Nivolumab wird einen Tag vor der Infusion der HPVST-Zellen und dann alle 2 Wochen für insgesamt vier Dosen Nivolumab verabreicht. Lymphodepletion wird täglich verabreicht, beginnend am Tag –4 vor der Verabreichung von HPVSTs.

Dies ist eine Dosiseskalationsstudie. Die Dosis, die der Patient bekommt, hängt davon ab, wie viele Teilnehmer das Mittel vorher bekommen und wie sie darauf reagieren.

Die Ermittler begleiten den Patienten während und nach den Injektionen zu festgelegten Zeitpunkten, die möglicherweise Blutabnahmen und andere Untersuchungen erfordern.